1、第九章,新药研究管理,主要内容,新药研究概述药物非临床研究质量管理药物临床试验质量管理药品知识产权,新药概念,新药研究管理的主要目的是通过在新药研究过程中，严格贯彻实施相关的法律、法规、政策、制度，严格控制与约束药学技术人员，使之以科学的态度运用医药科学专业技术，保证药物在临床前研究阶段、临床研究阶段及申报注册阶段各项资料真实、规范、完整，从而保证新药研究的质量和水平，从根本上保证人体用药的安全、有效、经济、合理。,国家鼓励研究和创制新药并保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。 药品管理法,新药研究概述新药概念,“是否在国内生产过”“是否已在国内上市销售”,新药，是未曾在中国境内上
2、市销售的药品。 药品管理法实施条例,只有真正意义上的新药才能领取新药证书，而改变剂型（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）、改变给药途径以及增加新的适应症等情况只按照新药程序办理，不发给新药证书。 药品注册管理办法2007,新药研究概述新药分类,药品注册管理办法2007,中药、天然药物新药（9）化学药品新药（6）生物制品新药,治疗用生物制品（15）预防用生物制品（15）,新药研究概述新药研究特点,知识技术密集，多学科渗透研究投入高研究周期长研究风险大潜在效益高,新药研究概述新药研究程序,新药发现与筛选阶段临床前研究与IND阶段临床研究与NDA阶段,新药研究概述新药研究程序,新药发现与筛选阶
3、段,计算机药物分子设计,筛选评价,先导化合物新型组合物,新的化学物质,植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等,新化学实体（NCE）,新药研究概述新药研究程序,临床前研究与IND阶段,临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。这一阶段药物在国外统称为“申请作为临床研究用新药” （investigational new drug,IND）,药学研究，包括候选药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性考察研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的质量标
4、准、保存条件、遗传稳定性的研究等。药理毒理研究，包括药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。,新药研究概述新药研究程序,临床研究与NDA阶段,临床研究阶段的候选药物在国外称为“新药的申请” （new drug application,DNA）,临床研究必须经SFDA批准后实施，并严格执行药物临床试验质量管理规范（GCP）的规定。临床研究在临床前研究的基础上，经过严密的试验设计，按设立对照、随机分组和盲法观察的原则进行试验，考察药物对人体的疗效（有效性）与毒副作用（安全性），并继续进行相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。,新药研究概述新药研究程序,临床研究
5、与NDA阶段,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 期临床试验：新药上市后由申请人进行
6、的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,新药研究概述新药研究程序,临床研究与NDA阶段,一般临床试验所需最低病例组数,新药研究概述药物研究技术指导原则,中药天然药物类研究技术指导原则化学药物类研究技术指导原则生物制品类研究技术指导原则综合学科类研究技术指导原则审评一般原则,中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则,预防用生物制品临床前安全性评价技术审评原则疫苗生产用细胞基质研究审评一般原则生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则病毒安全性技术审评一般原则重组制品生产用扑入动物细胞质量控制技
7、术评价一般原则,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究是新药研究的基础阶段，主要通过实验系统试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。其主要目的是获得有关药物安全性、有效性、质量可控性等方面的数据资料。,药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice,GLP）,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理规范 （9章45条）,相关术语,非临床研究（non-clinical study）: 是指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给
8、药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理规范 （9章45条）,相关术语,实验系统: 指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。质量保证部门（quality assurance unit, QAU）:指非临床安全性评价研究机构内履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门。,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理规范 （9章45条）,相关术语,专题负责人（study director, SD）: 指负责组
9、织实施某项研究工作的人员。标本（specimen）:指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。委托单位：指委托非临床安全评价研究机构进行非临床研究的单位。,药物非临床研究质量管理,药物非临床研究质量管理规范 （9章45条）,主要内容,组织机构和人员实验设施、设备和实验材料标准操作规程（SOP）研究工作实施资料档案监督检查,药物非临床研究质量管理,GLP认证管理,2003.10.01药物非临床研究质量管理规范检查办法(试行) 2007.04.16药物非临床研究质量管理规范认证管理办法,明确规定了药物非临床安全性评价研究机构对人员和设施的重大变更或可能影响GLP实施的严重事件的报告制度；明确规定
10、对已通过GLP认证的机构将实施随机检查、有因检查和3年一次的定期检查，并规定了定期检查的程序要求；明确规定了GLP认证申请机构的基本条件，要求申请机构应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上，并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究；进一步规范了认证检查、审核、公告的程序和要求，并细化和完善了检查项目，提高了认证检查标准。,药物非临床研究质量管理,2006.11.20关于推进实施药物非临床研究质量管理规范的通知未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有 效成份及其制剂；
11、中药注射剂 2007.01.01,GLP认证管理,药物非临床研究质量管理,GLP认证管理,申报资料,检查通知,制定现场检查方案,分派观察员,现场检查,核发GLP认证批件,药物非临床研究质量管理,GLP认证管理通过GLP认证的机构,药物临床研究质量管理,药物的临床研究是新药研究的必经关键阶段，主要通过四个阶段的临床试验，即通过受试者数量的不断增加，在不同阶段获得不同方面的数据，最终获得候选药物的人体给药方案，从而保证评价候选药物的安全性和有效性。其主要目的是保证药物临床试验质量，为药品监督管理部门进行药品注册审批提供重要内容和关键依据。,药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Pr
12、actice,GCP）,药物临床研究质量管理,药物临床研究质量管理,药物临床研究质量管理,事件回顾：他们在不知情下试药而死 1998年，浙江农妇沈新连在不知情下成为韩国试验药的试药人。2004年2月患尿毒症去世。 2003年，39名艾滋病毒感染者被选中参加北京地坛医院药物试验。7人死亡。 2004年，泰国卫生部和美国医药公司推行艾滋病疫苗人体试验计划失败，106人染上艾滋病毒 2003年，纽约“曼哈顿圣灵少儿中心”(ICC)利用在那里受托抚养的50多名艾滋病毒携带儿童，13次大剂量试服副作用极强的艾滋新药。年龄最小者仅3月大。 1996年，美国辉瑞公司对100名尼日利亚儿童试药。11人死亡，余
13、者出现大脑损害、部分瘫痪或耳聋等症状。,药物临床研究质量管理,赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则,通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基（芬兰）1964年6月修订：第29届世界医学大会，东京（日本）1975年10月第35届世界医学大会，威尼斯（意大利）1983年10月第41届世界医学大会，香港 1989年9月第48届世界医学大会，南非 1996年10月第52届世界医学大会，爱丁堡（苏格兰）2000年10月 第59届世界医大会，首尔（韩国）2008年10月 增加第29条说明，华盛顿，2002 增加第30条说明，东京，2004,世界医学大会（World Medical Association，WMA
14、）,药物临床研究质量管理,赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则,2008 年10 月，第59 届世界医学大会通过赫尔辛基宣言修正案，是宣言自1964 年首次发布以来的第六次修正。修正案扩展了宣言的适用对象，重申并进一步澄清了基本原则和内容，加强了对受试者的权利保护，同时还增加了临床试验数据注册和使用人体组织时的同意等新内容，修正案提高了人体医学研究的伦理标准。赫尔辛基宣言全文被作为我国药物临床试验质量管理规范的附录，宣言在我国具有法律拘束力，除了遵循宣言的伦理规则外，我国还应建立临床试验注册制度和受试者保护制度。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,相关术语,药物
15、临床试验管理规范13章70条,试验方案（protocol）叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。知情同意书（informed consent form）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,相关术语,药物临床试验管理规范13章70条,伦理委员会（e
16、thics committee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,伦理委员技术指导原则已完成起草,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,相关术语,药物临床试验管理规范13章70条,试验用药品（investigational product）用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。设盲（blinding/masking）临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试
17、者不知情，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配情况。合同研究组织（contract research organization, CRO）一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,临床试验前准备与必要条件,药物临床试验管理规范13章70条,进行药物临床试验必须有充分的科学依据；临床试验用药品由申办者准备和提供；设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要；,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,受试者的权益保障,药物临
18、床试验管理规范13章70条,对受试者合法权益的保障是GCP的主要宗旨之一，受试者的权益主要包括对参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药物（包括对照药品）的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良反应事件时的被赔偿权等。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,试验方案与人员职责,药物临床试验管理规范13章70条,临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。,试验题目试验目的试验背景临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的
19、可能申办者的名称和地址进行试验的场所研究者的姓名、资格和地址试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,记录与报告,药物临床试验管理规范13章70条,病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。 为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。 研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后5年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后5年。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,多种心试验,药物临床试验管理规范13章70条,
20、多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。,药物临床研究质量管理,Good Clinical Practice,GCP认证管理,2004.03.01药物临床试验机构资格认定办法（试行）,自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地，将不再具有承担药物临床试验的资格。,药物临床研究质量管理,GCP认证管理,省级卫生厅（初
21、审）,同级药监局（形式审查）,SFDA（受理）,现场检查,认证批准,药物临床试验机构资格认定证书,知识产权,知识产权,发明专利实用新型专利外观设计专利,是指就一项发明、实用新型或外观设计向国家专利行政部门提出专利申请，经依法审查合格后，向专利申请人授予在规定时间内对该项目发明创造享有的专有权。,药品知识产权,知识产权专利权,发明，是指对产品、方法或者其改进所提出的新的技术方案。实用新型，是指对产品的形状、构造或者其结合所提出的适于实用的新的技术方案。外观设计，是指对产品的形状、图案或者其结合以及色彩与形状、图案的结合所作出的富有美感并适于工业应用的新设计。,药品知识产权,2007年国家知识产权
22、局专利授权情况,药品知识产权,知识产权专利权,授予专利条件（发明和实用新型）,新颖性创造性实用性,药品知识产权,知识产权专利权,专利权的期限(自申请日起计算)发明专利权：20年实用新型和外观设计专利权：10年专利权的保护范围 发明和实用新型专利权被授予后，除本法另有规定的以外，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口其专利产品，或者使用其专利方法以及使用、许诺销售、销售、进口依照该专利方法直接获得的产品。 外观设计专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利，即不得为生产经营目的制造、许诺销售、销售、进口其外
23、观设计专利产品。,药品知识产权,知识产权专利权,专利权的终止专利权期限届满将自行终止； 没有按照规定缴纳年费的；专利权人以书面声明放弃其专利权的。专利权的无效 专利复审委员会对宣告专利权无效的请求应当及时审查和作出决定，并通知请求人和专利权人。宣告专利权无效的决定，由国务院专利行政部门登记和公告。,药品知识产权,知识产权专利权,不授予专利的发明创造违反法律规定不适合专利法保护的科学技术领域的,专利权人的权利和义务违反法律规定不适合专利法保护的科学技术领域的,药品知识产权,知识产权商业秘密,商业秘密，是指不被公众所知悉、能为权利人带来经济利益、具有实用性并经权利人采取保密措施的技术信息和经营信息
24、，具有明显的财产价值，能通过经济上的利用或转让来实现其价值，属于知识产权的一部分。,1993 反不正当竞争法,药品知识产权,知识产权商业秘密,经营者不得采用下列手段侵犯商业秘密： 1.以盗窃、利诱、胁迫或者其他不正当手段获取权利人的商业秘密； 2.披露、使用或者允许他人使用以前项手段获取权利人的商业秘密； 3.违反约定或者违反权利人有关保守商业秘密的要求，披露、使用或者允许他人使用其所掌握的商业秘密。,药品知识产权,知识产权商业秘密,企业如何保护商业秘密： 1.与员工签订保密协议； 2.对公司内需要保密的资料进行标识； 3.采取适当的保密措施。 4.对各类项目、招投标等，尽量形成纸面材料并由参
25、加人签字确认，以作为诉讼时的证明。,药品知识产权,知识产权商业秘密,侵犯商业秘密的民事责任： 1.停止使用 2.赔偿损失,药品知识产权,知识产权商业秘密,侵犯商业秘密的刑事责任： 刑法第二百一十九条：有下列侵犯商业秘密行为之一，给商业秘密的权利人造成重大损失的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处或者单处罚金；造成特别严重后果的，处三年以上七年以下有期徒刑，并处罚金。,药品知识产权,药品专利类型,发明专利实用新型外观设计,产品发明方法发明,药品知识产权,药品专利类型发明专利,产品发明指人工制造的各种有形物品的发明。 1.新物质 2.药物组合物 3.生物制品、微生物及其代谢产物,药品知识产权,药品专
26、利类型发明专利,方法发明指把一个物品或物质改变成为另一物品或物质所采用的手段的发明。 1.制备和生产方法：如化合物的制备方法、组合物的制备方法、提取分离方法、纯化方法等。 2.用途发明：如化学物质的新的医药用途、药物的新的适应症等。,药品知识产权,药品专利类型实用新型,实用新型是指对产品的形状、构造或者其结合所提出的适于实用的新的技术方案。实用新型专利在创造性上较发明专利低，因此，常被人称之为“小发明”。实用新型必须具备两个特征： 1、它必须是一种产品，该产品应该是工业方法制造的、占据一定空间的、具有实用型的物品，而不是方法。 2、它必须是具有一定形状和构造的产品，没有固定形状的物质，以及气体、液体、粉末物等不能被授予实用新型专利。,药品知识产权,药品专利类型外观设计,外观设计是指对产品的形状、图案、色彩或者其结合所作出的富有美感并适于工业上应用的新设计。外观设计的特征是： 1.必须是产品形状、图案、色彩或其结合的新设计； 2.必须与产品结合，并能在工业上应用； 3.富有美感。,
