1、类抗心律失常药物的评价和选用【关键词】 ,心律失常；抗心律失常药；溴苄胺；胺碘酮 【关键词】 心律失常；抗心律失常药；溴苄胺；胺碘酮 类抗心律失常药物是抗心律失常药物家族中新兴的成员，自 20 世纪 8090 年代开始逐渐应用于临床。这主要是由于 CAST 等一系列临床试验显示了类药物的弊端，类药物虽能抑制器质性心脏病患者的心律失常，但增高了死亡率；而类药物以胺碘酮为代表，对心功能无抑制作用，器质性心脏病、心力衰竭患者服用胺碘酮，在抑制心律失常的同时不增高死亡率。因此类药物取代了类药物的地位，成为抗心律失常的药物的中流砥柱。 近年来一些新型类药物被开发和应用，其中伊布利特（Ibutilide）
2、和多非利特（Dofetilide）已被 ACC/AHA 治疗指南批准为治疗持续性房颤的一线药物，Azimilide、Dronedarone 等尚处于临床试验阶断。类药物包括传统的和新型的药物，其共同的药理作用为阻滞K+通道，延长心脏所有组织的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP） 。除索他洛尔外，多数的类药物对心功能无抑制作用，故可用于器质性心脏病、心力衰竭患者合并的心律失常。类药物除溴苄胺、胺碘酮外，共同的不良反应为促心律失常作用发生率较高，尖端扭转型室速（TdP）的发生率3%1 。 1 传统的药物 1.1 溴苄胺 溴苄胺是最早用于临床的类药物，近年来临床很少应用。本品主要作用于浦肯野
3、纤维和心室肌，延长其动作电位时程和有效不应期，故仅对室性心律失常有效2 。 1.1.1 适应证：待续性室速：20 世纪 80 年代 Castle 报道，对利多卡因、普鲁卡因酰胺无效的顽固性持续性室速，溴苄胺的有效率为73%；急性心梗患者应用溴苄胺预防室颤的发生，有效率达 99%。另外，对电除颤后反复发作室颤者，溴苄胺可作为辅助治疗措施。 1.1.2 剂量及用法：心室颤动：可用 5 mg/kg（不加稀释）直接静脉推注，注射前后进行心肺复苏；如室颤持续存在，每 15 min 可静注510 mg/kg，直至总量达 30 mg/kg；室速： 510 mg/kg 溶于 10%葡萄液 50 ml 中静滴
4、1030 min，维持量为 13 mg/min 静滴或用 5 mg/kg 静注，每 6 h1 次。 1.1.3 不良反应及禁忌证：主要不良反应为低血压，有时可引起恶心、呕吐，偶可引起心动过缓、心脏停搏。无特殊禁忌证，洋地黄中毒引起的室速应避免使用。 1.2 胺碘酮（可达龙，Amiodarone，Cordarone） 胺碘酮是当前临床应用最广的抗心律失常药物，是抗心律失常药物中疗效最高的，也是产生不良反应最多的药物。故美国著名心脏病学家 Prytowsky 称它为“The best of times and the worst of tioes”（时代最好的和时代最坏的）胺碘酮除抑制了 3 相
5、K+外流外，还兼有、类药物的作用如阻滞 Na+通道、Ca2+通道和非竞争性阻滞 受体作用。 1.2.1 适应证 1.2.1.1 心房颤动：对左室功能不全者合并的房颤，不论时间长短，胺碘酮为首选的复律药物。对持续时间较长的房颤，如无特殊禁忌证，采用电复律疗效更佳。7 d 的房颤：可打用胺碘酮静注及静滴，12 h 内转复律可达 50%60%3 。笔者多次对急性心肌梗死合并的房颤采用胺碘酮静注，12 次剂量（150300 mg）即可复律。持续性房颤：对不适于电复律的持续性房颤可采用胺碘酮复律，胺碘酮起效十分缓慢，常需数周才能复律，笔者观察到一些患者服用胺碘酮 4 周以上方恢复窦律。房颤复律后维持窦律
6、：多数的持续性房颤复律后需服用药物维持窦律，现有的药物疗效均不理想，各种药物在 1 年能维持窦律者为 50%70%。其中以胺碘酮疗效相对较高。新近文献报道，胺碘酮与厄贝沙坦或依那普利合用可增强维持窦律的疗效4 ，维持窦律药物的选择可参考表 1。 表 1 维持窦律药物的选择（略） 1.2.1.2 室性心动过速：对急性心肌缺血、梗死及各种器质性心脏病特别是合并心力衰竭伴发的持续性室速，胺碘酮应作为首选药物。先静注 23 次负荷量，然后持续静滴。对反复发作的顽固性室速，应同时纠正可能存在的病因如心肌缺血、电解质紊乱、低氧血症及药物作用等。对存在交感活性增高的情况，并用 阻滞剂十分有效。急性心肌梗死、
7、冠心病并发的多形性室速伴 QT 间期正常者胺碘酮常有满意的疗效。 1.2.1.3 宽 QRS 心动过速：对原因不明的宽 QRS 心动过速若血流动力学稳定，可考虑使用胺碘酮静注及静滴，因其对室速有效，对旁路性心动过速由于阻滞旁路传导也可能终止发作，对机率不大的室上速合并室内传导异常（约占宽 QRS 心动过速的 5%10%）疗效虽不满意，也无明显负面作用。 1.2.1.4 预防心源性猝死：一系列临床研究表明，心肌梗死或充血性心力衰竭患者应用胺碘酮可降低心律失常猝死率，也可能降低总病死率，但其疗效远不如 ICD。对心肌梗死后高危心律失常患者（LVEF30%，出现非持续性室速或心脏电刺激可诱发出室速/
8、室颤） ，安放 ICD 是首选的治疗措施，如无条件安放 ICD，服用胺碘酮（可与 阻滞剂合用）也有相当的疗效且比较安全5 。心力衰竭患者已服用ACEIR、 阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂者，无需加用胺碘酮预防心律失常性猝死，如伴有非持续性室速或房颤可考虑加用胺碘酮。 1.2.2 剂量及用法：静脉用药：对持续性室速、房颤伴快速心室率者，先用负荷量 150 mg 静滴 10 min（如有心衰应减慢静滴速度） ，必要时间隔 1015 min 后可再重复 12 次，然后用 115 mg/min，静滴 6 h，以后根据病情逐渐减慢至 05 mg/min，24 h 用量为 1 2002 000 mg。静注胺碘酮
9、后即使不能立即终止心律失常发作，但可明显减慢心室率，从而改善血流动力学变化；若心律失常停止发作，可改用静滴（05 mg/min）或口服胺碘酮巩固疗效预防复发。对顽固性室速/室颤，常需静滴胺碘酮 45 d 以上6 。口服胺碘酮对持续性房颤复律或预防室速复发，可用负荷量 600800 mg/812 d，最后用中间量 400 mg/10 d，最后改为维持量 200 mg/d。 1.2.3 不良反应及禁忌证：不良反应：胺碘酮的不良反应较多，但均为心外性。胺碘酮的促心律失常作用发生率很低，胺碘酮虽可引起QT 间期延长，但反映心室复极均匀一致的延长，不增加跨室壁复极离散度（TDR） ，故不易诱发折返激动及
10、 TdP。据 17 组 2 878 例（19821999年）荟萃分析，胺碘酮发生率为 07% 。胺碘酮发生 TdP 者多并存其他危险因素如合并低钾血症、心动过缓或与其他可延长 QT 间期的药物合用。胺碘酮的心外不良反应主要为肺纤维性变、甲状腺功能改变、肝硬化和皮肤改变等。长期服用胺碘酮应定期拍摄胸片（第一年每 3 个月 1次，第二年每 6 个月 1 次） 、测定甲状腺功能、肝功能等。肺纤维性变为最严重的不良反应，发生率 1%5%，与剂量相关，每日用量200 mg 者发生率甚低。肺纤维性变患者可能无症状，也可能出现发热、干咳、呼吸困难等。肺纤维性变胸片改变有时与肺淤血不易鉴别，必要时给予利尿剂、
11、血管扩张剂试验治疗后再行观察。对疑难病例可进行 67 镓扫描、肺 CT 检查及肺组织活检。禁忌证：碘过敏、二度以上的房室传导阻滞、病窦综合征和低血压患者禁用。束支传导阻滞、心力衰竭患者慎用。 1.2.4 药物的相互作用：胺碘酮可与肝脏细胞色素 P450 紧密结合，抑制肝酶活动，故可影响许多药物在肝脏代谢。另外，胺碘酮清除半衰期特长（26107 d） ，当其与某些药物发生相互作用，可产生长时间的影响。胺碘酮可增高普鲁卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血浓度，增强华法林的抗凝作用。当胺碘酮与上述药物合用，后者剂量应减少 1/31/2，并应进行有关的实验室检测。低血钾、低血镁可增加胺碘酮的促心律失常作用，用
12、药前应注意补钾、补镁。胺碘酮与一些可能延长 QT 间期的非心血管药物如大环内酯类抗生素、无镇静作用的抗组织胺、抗霉菌药、三环类抗抑郁药合用时，可能增高 TdP 发生率，应密切注意7 。 1.3 索他洛尔（心得怡，Sotalol） 索他洛尔为等克分子的右旋（d）和左旋（1）同分异构体的消旋化合物。1-索他洛尔具有 受体阻滞作用，为非选择性，无内在拟交感神经活性。1-索他洛尔和 d-索他洛尔均可抑制 Ikr（延迟整流钾外流快速激活通道） ，延长心肌组织的 APD和 ERP。索他洛尔可延长 QT 间期，延长的程度与剂量、血浓度密切相关。半衰期为 1020 h，肾功能不全患者半衰期明显延长。 1.3.
13、1 适应证：房颤复律后维持窦律：索他洛尔复律的疗效很差，但复律后维持窦律的疗效不亚于奎尼丁或普罗帕酮，其优于类药物之处在于即使房颤复发心室率缓慢而不引起症状。另外，索他洛尔具有 受体阻滞作用，对冠心病患者较为适宜。对不适宜或不能耐受胺碘酮患者，可采用索他洛尔维持窦律或防止阵发性房颤复发；室性心律失常：索他洛尔对室速常有明显的疗效，静注索他洛尔终止单形性持续性室速发作的疗效高于普鲁卡因酰胺，对急性心梗合并的室速也很有效。口服索他洛尔可控制频发性室性早搏；预防心源性猝死：ESVEM 显示，对症状性室速/室颤患者，索他洛尔的疗效明显高于类药物，索他洛尔组患者心律失常复发率仅为类药物组的 1/2，心律
14、失常性死亡和总病死率也明显低于类药物组，而且索他洛尔长期和短期服用均易耐受，但索他洛尔的疗效不如 ICD8 。 1.3.2 剂量及用法：静注：（0.22）mg/kg（通常用 1.5 mg/kg）加入葡萄糖液中缓慢注射；口服：开始用 80 mg，每日 2 次，以后逐渐增量，以不超过 320 mg/d 为宜。索他洛尔的清除率与肾功能密切相关。轻、中度肾功能减低者服药间隔应延长至 2448 h。用药监测血钾、血镁水平，将其调整至正常高限。 1.3.3 不良反应与禁忌证：不良反应：索他洛尔的心外不良反应明显低于胺碘酮，主要与 阻滞作用有关如心动过缓、血压过低、诱发支气管哮喘和房室传导阻滞，但较轻微；主
15、要的不良反应为诱发 TdP，其发生率与剂量密切相关，剂量在 240320 mg/d 时发生率为 1%2%，480 mg/d 时发生率5%。TdP 多发生于服药 3 d 之内，开始服用或增加剂量时应住院观察，女性、心脏扩大、心功能不全、器质性心脏病患者、长QT 间期和血清肌酐升高者较易发生 TdP。禁忌证：大体同 阻滞剂的禁忌证：支气管哮喘、二度以上的房室传导阻滞患者禁用；已有 QT 间期延长和重度肾功能不全也应避免使用；心功能不全、老年人（特别是女性） 、轻中度肾功能不全者慎用。 2 新型的类药物 2.1 伊布利特（Ibulitide） 伊布利特的主要药理作用为抑制 K+外流（Ikr）和激活慢
16、钠内流，为当前转复房颤/房扑最有效的药物。如同其他类药物一样，对心功能无抑制作用，故可用于器质性心脏病和心功能不全患者，由于广泛的肝脏首次通过作用，目前尚无口服制剂。 2.1.1 适应证：本品主要用于转复持续性房扑/房颤，对房扑的有效率高于房颤。一些随机临床试验显示，90d 的房扑、房颤，伊布利特的转复率分别为 70%、50%和 50%、30%，疗效高于索他洛尔、普罗帕酮，不亚于胺碘酮。伊布利特可增高电转复的成功率。服用胺碘酮者使用伊布利特仍然有效，且不增高 TdP 发生率。 2.1.2 剂量及用法：常用剂量为 1 mg 静脉缓注 10 min，注射完毕10 min 后无效可重复之。第 2 次
17、剂量和体重60 kg 首次剂量均为 05 mg，也有人主张第 2 次剂量也为 1 mg。静注伊布利特前应将血钾调整至38 mmol/L，Hersi 等主张，在静注伊布利特 1 mg 前先静注硫酸镁 25 g（稀释成 10%或更低的浓度静脉缓注） 。静注伊布利特应在心电监护下进行，如转为窦性心律，立即停止静注。TdP 多发生于静注药物 40 min 内，静注后应持续监护 4h，如出现 TdP，立即缓慢静注硫酸镁 225 g（如注射前未用过硫酸镁） ，如 TdP 持续存在，可予电除颤。75%的患者可能复发房扑、房颤，故静注终止急性发作后，应口服药物维持疗效如索他洛尔、普洛帕酮等。口服药物不要早于静
18、注伊布利特后 4h，以免增高促心律失常作用发生率。 2.1.3 不良反应及禁忌证：不良反应：伊布利特的主要不良反应为诱发 TdP，发生率平均为 43%，电解质紊乱、已往发作过 TdP 者或与其他延长 QT 间期的药物（胺碘酮除外）合用，可增高其发生率。禁忌证：基础心电图 QT 间期延长、电解质紊乱、合并充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛应禁用或慎用1，2 。 2.2 多非利特（Dofelitide） 多非利特的主要药理作用为抑制 K+通道（Ikr） ，明显延长 QT 间期和 QTc，对心功能无抑制作用，也不影响血压。可口服或静注，目前临床应用的制剂主要为口服片剂。 2.2.1 适应证：多非利特的主
19、要适应证为转复房扑/房颤和预防复发，疗效高于索他洛尔、普洛帕酮等，静注多利特疗效高于胺碘酮，但可诱发 TdP，而胺碘酮组无 TdP 发生。 2.2.2 剂量及用法：一般采用口服，常用的剂量为 250500 g,每日 2 次。静注剂是为 48 g/kg。 2.2.3 不良反应及禁忌证：不良反应：主要不良反应为诱发TdP。DIAMOND 试验显示，762 例急性心肌梗死患者服用多非那特有 32 例发生 TdP，其中 2 例死亡。无器质性心脏病患者服用多非利特也可能发生TdP，应注意观察。当 QT/QTc 延长 15%或500 ms 时，多非利特应该减量。维拉帕米、西米替丁、磺胺药等可升高多非利特血
20、浓度，应避免合用。禁忌证：心电图已有 QT 间期延长，中、重度肾功不全者禁用，轻度肾功能不全者根据 QT/QTc 调整剂量。 2.3 Azimlide Azimlide 与其他新型类药物不同，在阻滞 Ikr 同时又阻滞 Iks（延迟整流钾电流缓慢激活通道） ，对动作电位的影响不呈逆频率依赖性，在心率增速、交感神经兴奋时均可延长心脏所有组织的APD 和 ERP，发挥其抗心律失常作用。 2.3.1 适应证：主要的适应证还是转复房扑/房颤和预防其复发。由于动物实验显示，本品可优先增加缺血区心肌细胞的 EPR，故推测其对预防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在评估Azimilide 对心肌
21、梗死后合并心功能不全患者每日服用 Azimilide 100 mg，随访 1 年，总病死率与安慰剂组并无显著差别，但房颤发生率明显低于对照组。Sorian 等（2004 年）对 633 例安放 ICD 有随机、双盲试验显示、每日服用 Azimilide 75 mg、125 mg，治疗组室速发生次数和ICD 电击次数明显低于安慰剂组1，9 。 2.3.2 剂量及用法：本品尚未正式投入市场，故其用量尚无统一的规定。由于本品半衰期长，每日服用一次即可，临床试验的口服量为（75125）mg/d，静注量为（012）mg/kg。 2.3.3 不良反应及禁忌证：不良反应：Azimilide 可引起 QT/Q
22、Tc延长，对 PR 间期和 QRS 时间无影响，偶可诱发 TdP，发生率 05%08%。极少数服用者早期可发生可逆性白细胞减少。禁忌证：心电图已有QT/QTc 延长、中性粒细胞减少者慎用或禁用。 2.4 Dronedarone Dronedarone 为胺碘酮的非碘衍生物，化学结构与胺碘酮相似，不影响甲状腺代谢，半衰期缩短至 2030h，因具有阻滞M2 受体作用，故减慢心率作用不明显。本品的药理作用与胺碘酮相似，除阻滞 K+通道外，还可阻滞 Ca2+通道和钠通道等。初步的临床试验显示，本品不影响甲状腺功能，对肺、眼毒性均较低，TdP 发生率较低。新近在新奥尔良举行的第 26 界心律学会上，有两
23、项较大规模的临床试验显示Dronedarone 用于房颤是安全和有效的10 。预测 Dronedarone 将会有广阔的应用前途。 2.5 Tedisamil（KC-8857） Tedisamil 原用于抗心肌缺血，近来证明其可同时阻滞 Iks 和 Ikr，终止房扑/房颤发作快速有效。新近发现其促进 Ca2+内流，由于心率加快又可继发性抑制 Ito 通道（1 相短暂性钾外流） ，可使 Brugada 综合征的动作电位时程和 2 相平台期恢复正常，从而防止 2 相折返和多形性室速的发生。其确切疗效和安全性有待于进一步研究11 。 当前还有许多新型的类药物处于临床试验和临床前试验阶段，有关类药物的研究可以说方兴未艾。相信一些安全有效的类药物将不断被开发和使用，有可能使心律失常的药物治疗提高到一个新水平。 参考文献 1.浦介麟.新型类抗心律失常药物临床应用的进展J.长城心脏
