1、纳米乳在透皮给药系统中的应用概况【关键词】 纳米乳;透皮给药系统;应用纳米乳(nanoemulsion，NE)是粒径 10100 nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,其乳滴多为球形,呈透明或半透明。纳米乳曾称微乳(microemulsion,ME)，由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成的光学上各向同性、热力学及动力学稳定的体系。按结构可分为水包油(O/W) 型、油包水(W/O)型和双连续型纳米乳。因纳米乳具有良好的局部给药和透皮特性1,从 20世纪 90年代开始，纳米乳作为透皮给药系统的研究成为药剂学研究的热点。本文着重对纳米乳经皮给药系统的特性、影响纳米乳制剂透皮的主要因素
2、、促进纳米乳经皮渗透的方法、纳米乳透皮给药系统的评价等方面进行综述。1 纳米乳经皮给药系统吸收特性1.1 纳米乳促渗作用纳米乳促渗机理包括:(1)增加药物的溶解性;(2)增加角质层脂质双层流动性;(3)作用于皮肤毛囊透皮吸收。俞媛等2制备了盐酸哌甲酯-卵磷脂纳米乳，以盐酸哌甲酯-卵磷脂混悬液和哌甲酯水溶液作对照，HPLC法测定药物透皮浓度，计算纳米乳的经皮渗透稳态流量，结果显示，混悬液的稳态流量较水溶液有一定提高(P0.05)，纳米乳较混悬液的稳态流量有很大提高(P0.01)。说明纳米乳对盐酸哌甲酯的经皮渗透具有明显促进作用。1.2 缓释作用纳米乳是一种理想的缓释药物的载体，将药物制备成纳米乳
3、制剂，可达到较高的稳定性、能使药物免受降解、缓慢释放药物、减小药物毒性、提高生物利用度等优点。纳米乳经皮给药不仅可以提高药物透皮速率,还能延缓药物释放。祝伟伟等3采用 Franz扩散池研究喷昔洛韦纳米乳体内外的透皮能力，并与市售夫坦乳膏比较。给药 2 h以后，乳膏剂作用在表皮和真皮中喷昔洛韦的含量呈明显下降趋势，24 h后低于最低检测浓度;而纳米乳作用后的皮肤在 12 h内药物的含量较高，且在 24 h时具一定浓度，表明喷昔洛韦纳米乳有一定的缓释作用。1.3 减少药物的刺激性和副作用临床上很多药物由于其较大的毒性和不良反应，其使用受到限制，纳米乳可改善药物的刺激性和不良反应。Chen H等4研
4、究了雷公藤甲素纳米乳作为透皮给药的特性，作者以油酸为油相、吐温 80为表面活性剂、丙二醇为助表面活性，制备雷公藤甲素纳米乳，应用 Franz扩散池法评价雷公藤甲素的透皮性能，高效液相色谱法测定含量。结果显示，纳米乳组的透皮性优于对应的水溶液，扩散过程符合 Fick第一扩散定律，且未见明显的皮肤刺激性，而水溶液组却表现出明显的皮肤刺激性，提示雷公藤甲素纳米乳作为透皮给药系统表现出其优良的特性。2 纳米乳经皮渗透的方法2.1 促渗方法由于大多数药物不具备皮肤渗透性，因此必须使用合适的渗透促进剂或其他促进透皮吸收的方法。组成纳米乳的一些油相、表面活性剂本身具有促渗剂的作用。处方中可再添加一些化学促渗
5、剂以促进药物吸收。常用的促渗剂有二甲基亚砜(DMSO)、氮酮类化合物(如月桂氮卓酮)以及挥发油(如薄荷油、桉叶油等)等。促进剂的加入应不影响纳米乳的理化特性，同时不应对皮肤产生明显的刺激性。Rhee YS等14制备了酮洛芬的 O/W型纳米乳经皮给药系统,以油酸作为纳米乳的油相,最优处方是 3%酮洛芬、6%油酸、30%的 Labrasol/氢化蓖麻油(11)和水，以剥离的大鼠皮评价纳米乳透皮效果。结果表明，当使用 5%柠檬油精作为促渗剂时，其透皮效果将显著增加。2.2 促渗作用的影响因素2.2.1 纳米乳处方组成对经皮释药特性的影响2.2.1.1 药物 纳米乳中药物的溶解量影响载药系统的经皮吸收
6、和渗透能力，通常纳米乳载药量越大，渗透梯度越高，透皮效率相应越高。李宁等5以油酸乙酯为油相，聚山梨醇酯为表面活性剂制备了氟比洛芬纳米乳，进行离体大鼠皮肤体外渗透实验。当载药量由 0.5%增加到 1.0%时，经皮速率明显增加(P0.05),而载药量继续增加时，经皮速率增加不明显。2.2.1.2 水相 处方中水的含量对药物的透皮有较大影响，水分的存在可使皮肤角质层水化作用增强，有利于药物透过，Sintov AC等6比较了不同处方组成的纳米乳透皮效率，作者以利多卡因为模型药物，对处方组成进行了比较实验，结果发现影响利多卡因纳米乳透皮的 2个重要因素是水的含量以及表面活性剂和助表面活性剂的比例(Km)
7、，通过分析表皮和真皮中利多卡因的含量得知，当处方中水的含量为 30%，km为 1.8时，利多卡因的含量明显较高，表明处方中水的含量对纳米乳的透皮有一定影响。2.2.1.3 油相 纳米乳透皮性高低与油相/表面活性剂的结构组成有关，不同的油相与不同的表面活性剂构成的纳米乳透皮性不尽相同，并且油相含量的高低与纳米乳透皮性直接相关。大量研究表明,油酸既可作为纳米乳油相,又可以增加角质间的脂质流动性,使药物更易透过角质层7。Park ES等8为了提高吡罗昔康的皮肤渗透性，将其制成含 0.5%吡罗昔康的水包油型纳米乳，在比较了不同油相后发现，油酸在提高吡罗昔康的溶解度及皮肤渗透性方面均最好，当油酸含量由
8、0增至 15%时,体外透过率从 0.15增至 39.64 g.cm-2h-1。2.2.1.4 表面活性剂与助表面活性剂 表面活性剂促进渗透的机理可能是对角质层蛋白质、胆甾醇和类脂的结构改变甚至移除作用和影响药物从胶团中释放速度这两种因素的综合。助表面活性剂可插入到表面活性剂的界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，又可大大增加表面活性剂的溶解度，同时形成更小的乳滴，并增加纳米乳的透皮性。Changez M等9以卵磷脂为表面活性剂，以正丙醇为助表面活性剂制备盐酸丁卡因纳米乳，并以 Franz扩散池法考察了纳米乳的透皮性能。与盐酸丁卡因水溶液组相比，纳米乳组对应的透皮量明显较高。此外，表
9、面活性剂与助表面性的比例(Km)也对透皮结果有影响。当 Km为0.50.8 时透过率明显高于 Km为 11.5 时，透射电子显微镜的分析结果表明，纳米乳组在表皮和真皮分别增加(3.50.75)倍和(3.80.4)倍。2.2.2 纳米乳的结构对经皮释药特性的影响2.2.2.1 水包油型纳米乳(O/W 型) Yuan Y等10制备了含美洛昔康 0.375%的 O/W型纳米乳，研究其处方组成与透皮性能的关系，优选了吐温 85和乙醇为表面活性剂与助表面活性剂，通过绘制伪三相图来确定纳米乳的成乳区域，用离体鼠皮作为评价肉豆蔻酸异丙酯的含量和 Km对皮肤促渗的影响，最高透皮效率(5.40 g/cm2/h)
10、的优化处方为：主药0.375%美洛昔康、5%的肉豆蔻酸异丙酯、50%吐温 85与乙醇(11)和水。2.2.2.2 油包水型纳米乳(W/O 型) Gupta RR等11研究了抗肿瘤药 5 氟尿嘧啶油包水型纳米乳，作者以琥珀酸二(2 乙基已基)酯磺酸钠(AOT)为表面活性剂，在非水媒介中形成了油包水型纳米乳，使用无毛鼠皮的透过性来考察水和 AOT的含量的影响，结果显示，与传统水溶液相比，当纳米乳中水的含量固定为 15%，AOT 与肉豆蔻酸异丙酯的重量比分别为 595、991、1387 时，药物透皮量分别增加3.58、5.04、6.3 倍。此外，傅立叶转换红外线光谱(FTIR)测试结果提示，纳米乳使
11、得水合作用增强，破坏了角质层的结构，使得流动性增加，促进了药物的透皮效果。2.2.2.3 双连续型 双连续型纳米乳，由于油相和水相都是连续的，亲脂性药物的分散和释放相对较快，且皮肤得到了较好的水化，使药物更容易穿透角质层。刘洪卓等12将环孢子素 A双连续型纳米乳应用于大鼠皮肤，与灌胃给予同剂量新山地明的体内行为相比，纳米乳经皮给药后药物的含量显著高于口服组(P0.01),由此可见，双连续型纳米乳能够有效的提高环孢子素 A在大鼠皮肤中的滞留量。Kreilgaard M等13研究了纳米乳组成和结构对其透皮性能的影响，考察了水连续型到油连续型及双连续型等结构。作者选用利多卡因作为亲脂性的模型药物，以
12、盐酸丙胺卡因作为亲水性的模型药物，对比纳米乳与传统的剂型，以Franztype 扩散池法作为体外评价药物透过鼠皮的方法。结果与传统的水包油型乳剂相比，利多卡因纳米乳的皮肤透过量增加了 4倍;与水凝胶相比，盐酸丙胺卡因纳米乳的皮肤透过量增加了 10倍，纳米乳处方增加皮肤透过量主要原因是增加了药物的溶解度并依赖药物的流动性。3 纳米乳经皮给药系统的评价目前对纳米乳透皮给药制剂的评价包括相图、制剂外观、粒径分布、Zeta 电位、浊度、体外释放及体内的药动学等。以下主要综述纳米乳经皮给药系统体外透皮实验和体内药物动力学评价方法。3.1 体外评价体外实验可以模拟体内条件，预测药物分子，也可通过控制实验条
13、件，改变药物渗透影响因素经过皮肤进入体内的动力学过程。直接测定药物透过皮肤薄膜的吸收速度，避免了尿排泄速度推算法可能带来的错误;对于剧毒性化合物，渗透性实验是获得透皮吸收数据的唯一方法。因此，体外实验在处方筛选及确定影响药物经皮吸收的物理化学参数(如分配系数、流率及扩散系数)过程中很有价值。李熙15等以油酸乙酯/聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇/水作为体系，制备了青藤碱纳米乳，用ValiaChien 扩散池研究青藤碱纳米乳的透皮速率，结果表明所制得纳米乳液滴的平均粒径均为 31.3 nm。青藤碱纳米乳的平均透皮速率为(32.2381.13)g/cm2h，透皮促进剂对青藤碱纳米乳经皮渗透都有显著的促进作
14、用(P0.05)，以含 2%冰片组促渗效果最好。体外评价结果表明所制备的纳米乳具有很好的透皮速率，有望成为青藤碱的新型经皮给药制剂。Peltola S等16研究了雌二醇纳米乳经皮给药系统，作者使用Franztype 扩散池对雌二醇纳米乳进行体外透皮实验研究，采用高效液相色谱法测定样品的含量，透皮实验数据显示同普通溶液比较，雌二醇纳米乳能够提高其透过量 200700 倍。3.2 体内评价体外系统在前期可以预测药物生物利用度/等效性，但是该方法不适合用于比较不同药物之间的透皮吸收率，也不能预测体内实际的药物透皮吸收水平。而体内评价可以研究纳米乳的经皮吸收动力学和生物等效性，对动物或人体皮肤组织进行
15、在体连续的药物浓度测定。Zhao X17等研究了茶碱纳米乳的透皮性能，作者以家兔为动物模型，研究了经皮给药后药物的体内动力学过程，结果表明经皮给药后的 AUC0是口服溶液组的 1.65倍。说明以纳米乳为载体实现茶碱的经皮给药将是一种有前途的方向。Changez M 18等研究了盐酸丁卡因纳米乳在体透皮效果，作者以 Wistar大鼠作为实验对象，应用热甩尾测痛法评价其药效，以 Swiss小鼠为对象评价其在体皮肤刺激性和组织病理变化，结果表明，纳米乳的镇痛效果依赖药物浓度和处方组成变化，以卵磷脂、正丙醇、肉豆蔻酸异丙酯以及水为系统的体系表现出优良的载药和透皮性能。朱晓亮等19制备了合荧光示踪剂 O
16、B的纳米乳，另以含 0B的酊剂和含肉豆蔻酸异丙酯(IPM)以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯/聚甘油脂肪酸酯的溶液作为对照，采用激光共聚焦显微镜可视化定量分析各种制剂在活体大鼠皮肤的透皮路径及透皮性差异。结果显示 OB纳米乳平均粒径为 65.4 nm，呈大小不均的球形分布体系，透皮实验 2 h后，纳米乳在真皮浅层中的荧光强度分别是酊剂、IPM 和溶液组的 1.94、2.68、4.93 倍。4 展 望由于纳米乳自身的各种特点，促渗、缓释、减少药物的刺激性及提高药物稳定性等，其作为透皮给药系统的应用表现出良好的前景，目前已成为药剂学研究领域的热点。但纳米乳作为透皮给药载体亦存在一些问题：作为构成纳米乳组成
17、成分的表面活性剂的刺激性;使用透皮促渗剂对皮肤黏膜的毒性，处方中试放大的可行性及体内安全性评价方法的建立等，需进一步研究。现阶段众多相关产品仍处于实验研究阶段，相信随着新的优良辅料的推出以及新方法和技术的不断应用，纳米乳作为透皮给药系统的应用将越来越广泛，新的相关产品也必将涌现。【参考文献】1 KOGAN A,GARTI N.Microemulsions as transdermal drug delivery vehiclesJ. Adv Colloid Interface Sci,2006,123-126: 369-85.2 俞媛，高申，陈琰，等.盐酸哌甲酯-卵磷脂纳米乳的制备及其透皮吸收
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