1、吸食海洛因患者海绵状白质脑病病理改变及其机制（附 4 例报告）作者：尹恝 陆兵勋 周亮 吕田明 陈强 罗一峰 潘速跃 【摘要】 目的：分析吸食海洛因患者海绵状白质脑病（HSLE）的病理特征，探讨其白质病变的病理机制. 方法：通过对 4 例 HSLE 脑尸检组织进行 HE 染色、Loyez 染色、Bielschowskys 神经纤维染色及 GFAP 免疫组化染色，观察其组织学特点并进行分析. 结果：HSLE 病灶局限于白质，表现为对称性的大量的海绵状空泡形成，由皮质下白质向深层白质逐渐增多、增大；轴索改变轻于髓鞘，无神经细胞变性、坏死，星型胶质细胞无改变，无血管周围炎性细胞浸润. 结论：原发性的
2、髓鞘损害、磷脂脱失导致 HSLE 的脑白质海绵状空泡形成，其病理机制可能是由于海洛因的掺杂物中存在一种亲脂性的神经毒物进入 CNS 导致原发性的中毒性髓鞘病变. 【关键词】 海洛因海绵状白质脑病；病理学；海绵状空泡变性；神经毒物 【Abstract】 AIM: To study the pathological characteristics of the spongiform leukoencephalopathy in heroin addicts (HSLE). METHODS: Four cases of HSLE were enrolled in the study. HE stai
3、ning, Loyez staining, Bielschowskys staining, and GFAP immunohistochemical staining were carried out. RESULTS: Symmetric spongiform vacuolar degeneration was found in the white matter, and the lesions were more extensive in the deeper tissue. Compared with the myelin sheath, the axons were damaged m
4、ildly without neuron degeneration and necrosis, abnormity of astrocyte, or lymphocyte infiltration in the periphery of small vessels. CONCLUSION: Vacuolar degeneration in HSLE is caused by primary damage of the myelin sheath and phospholipids loss, probably due to lipophilic impurity of the heroin.
5、【Keywords】 heroin spongiform leukoencephalopathy; pathology; spongiform vacuolar degeneration; myelin sheath 0 引言 海洛因海绵状白质脑病（heroin spongiform leukoencephalopathy, HSLE）是在经鼻吸食海洛因干馏物成瘾人群中出现的罕见的中枢神经系统（CNS）白质脑病. 1982 年荷兰 Wolters 等1首次报道荷兰阿姆斯特丹成批出现经鼻烫吸海洛因干馏物致 HSLE 以来，全世界陆续个案报道. 2000 年广东地区出现该病成批发作， 陆兵勋等2首
6、次提出 HSLE 并进行了深入和广泛的研究. 但 HSLE 的发病机制迄今尚不清楚. 我们通过研究 HSLE 的病理变化， 以探讨其病理机制. 1 材料和方法 1.1 材料 HSLE（heroin spongiform leukoencephalopathy，海洛因海绵状白质脑病）尸检病例 4 例来自南方医院，均为经鼻烫吸海洛因者，吸毒110 a，男 3 例，女 1 例，年龄 2638 岁. 头颅 MRI 和 CT 检查均为 HSLE典型影像学表现. 1.2 方法 4 例尸检为死后 30 min 内脑局部解剖. 将标本常规固定、切片，行苏木素伊红染色（HE） ，Loyez 染色，Bielsch
7、owskys 神经纤维染色和胶原纤维酸性蛋白（GFAP）免疫组化染色检查. 2 结果 2.1HE 染色大脑皮质的神经细胞和小脑中的 Purkinje 细胞无脱失、变性；灰质区域未见空泡形成，从灰白质交界处向深层白质空泡逐渐增多，空泡位于胶质细胞周围，形似海绵，小脑白质海绵状病变较大脑深部白质严重，白质中未见坏死区. 血管无明显扩张充血，周围间隙稍扩大，无水肿及炎性细胞浸润，未见环状出血和空泡样改变（图 1）. 2.2Loyez 染色髓鞘被染成深蓝色，低倍镜观皮质下白质未见髓鞘明显灶性脱失，髓鞘纵切面呈发丝状，无肿胀、屈光性好. 从灰白质交界处开始往白质中心见空泡形成渐多而髓鞘脱失越明显，白质深
8、处大量空泡形成，几个小的空泡融合行成更大的空泡，呈串珠样，似沿神经纤维走行（图 2A）. 高倍镜下髓鞘淡染且着色深浅不一，髓鞘有膨胀，屈光性差，排列混杂乱呈“稻草样” ，大量空泡处的髓鞘严重破坏，有明显断裂、扭曲、部分小球形成（图 2B）. 2.3Bielschowskys 染色皮质下白质的非病变区域轴索无病变，表现为平直、粗细一致的黑色纤维. 白质深处的病变区域见大量网状空泡样结构，空泡周围的轴索染色不均、变浅，轴索可见变细、增粗或肿胀，部分有弯曲以及结节形成，未见明显断裂，轴索无减少. 轴索的改变远远轻于髓鞘（图 3）. 2.4GFAP 免疫组化染色星形胶质细胞含量正常，未见增生及肥大.
9、白质深处大量空泡病变区域见星形胶质细胞被挤到一边（图 4） ，血管周围星形细胞无明显增生，星形细胞部分退变（胞浆不着色） ，其余部分无明显星形细胞增生，胶质细胞胞体正常，未见肿胀. 少突胶质细胞相对少. 3 讨论 自 1982 年荷兰首次发现报道 HSLE 以来，欧洲、美国和中国大陆等各国学者分别通过临床表现、影像学检查及有限的病理学研究对 HSLE 的发病机制进行了广泛的研究1-5. 我们研究表明，脑白质对称性选择性海绵状空泡改变是 HSLE 最典型的病理改变，它与海绵状硬化、海绵样脑白质营养不良和 KearnsSayre 综合症等以脑白质的海绵状改变为主的遗传代谢性脑病不同；脑白质的空泡形
10、成是由原发性的髓鞘损害导致，其脱髓鞘性改变的严重程度与空泡形成的多少一致；炎性反应没有参与HSLE 的病理改变的形成. 中毒性白质脑病系由暴露多种因子引起，包括头颅照射，治疗因素，滥用药物和环境毒素. 尽管目前 HSLE 的发病机制尚在探索中，我们和大多数学者认为的一致，HSLE 是由于在烫吸不纯的海洛因过程中摄入对神经组织产生毒性或过敏性反应的掺杂物而致病7 ，但在病理研究中，HSLE 没有脑水肿征、神经元的变性和星形胶质细胞反应性增生等特点，我们认为 HSLE 不同于常见的急、慢性中毒性脑病. 至今，还没有一种与 HSLE 病理改变相似的中毒性脑病病例报道. 3.1 亲脂性的神经毒物作用神
11、经系统对多数毒物一般比其他系统敏感，毒物首先选择性地损害神经系统，并以神经系统为其靶器官，这类毒物则称为神经毒物，这类神经毒物多为亲脂性的，容易进入 CNS 导致原发性的 CNS 病变. 由于我们在 HSLE 电镜中观察到大量线粒体的肿胀和内质网的扩张3 ，而且 Kriegstein 等4用质子 MR 波谱检测 HSLE 患者发现 N 乙酰基天冬氨酸盐（NAA）减少和脑乳酸盐增多，通过结果推测线粒体中毒. 在临床表现中，HSLE 患者首先并仅仅以神经系统症状为主要的临床表现，并且 HSLE 的脑功能系统的对称性损害特点也强烈提示为中毒性或代谢性因素. Bartlett 等8用磁共振波谱检测 H
12、SLE 患者时发现乳酸和磷脂波谱显著增高. 在排除先天性代谢异常后，认为 HSLE 的海绵状改变系毒物吸收导致髓鞘质松解，空泡形成. 我们认为，亲脂性的神经毒物容易进入 CNS，进入后对脑白质有选择易患性，它能够导致中毒性脱髓鞘，由于中毒性脱髓鞘的特点是选择性的影响髓磷脂的代谢而轴索仍保持完整，这与我们的 HSLE 病理结果相一致. 3.2HSLE 毒性损害引起髓鞘损害的毒性物质很多，目前已知一些毒物可以引起中枢神经系统白质病变，在镜下都表现为海绵状变性10 ，一般情况下，星形胶质细胞与外来化合物神经毒性在 CNS 中的代谢活化过程关系最密切，但为什么 HSLE 仅仅损伤少突胶质细胞，这不但需
13、要我们认真的比较两种胶质细胞的特点，而且探讨少突胶质细胞质膜的神经生物学特点，以期得到答案. 因此，HSLE 特殊的病理改变需要进一步的研讨，HSLE 与普通的毒性反应并不相同. 3.3HSLE 的选择性脑白质损害 HSLE 独特病理改变为选择性的以小脑为主的脑白质海绵状空泡变性,当侵犯内囊时，只有内囊后肢受累. 它不同与一般的脱髓鞘脑病，没有吞噬细胞及血管周围炎性反应，也没有发现其它器官的病理改变. 在神经学领域，从脑白质发育分化上来看，这种不同区域脑白质具有不同性质的现象的确存在. 核磁共振的出现与发展为我们研究脑白质的发育提供了便利条件. 脑各部位的髓鞘形成有一定的规律11-12 ，其顺
14、序为从下到上，由后至前. 小脑半球白质发育早于大脑半球，内囊后肢早于前肢，对于大脑白质的发育，髓鞘化先由放射冠至枕叶白质，再向顶、颞、额叶发展. 而 HSLE 的白质受损的发生频率为小脑白质、内囊后肢、枕顶叶、胼胝体、脑室周围、内囊膝部、脑干、额叶、颞叶. 脑白质发育顺序与 HSLE 白质损害区域相一致，我们认为这不是一种巧合，根据髓鞘发育及磷脂分布是由脑后部逐渐向前以及 HSLE 影像改变和病理改变以脑后部为主的特征，提示人脑不同区域脑白质具有不同的性质，这种差异的具体内容尚不清楚，深入研究对进一步认识 HSLE 有重要意义. 【参考文献】 1Wolters EC, van Wijngaar
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