1、-脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗的疗效观察作者：史建军 邵汛帆 邓敬锋 【摘要】目的 回顾性分析、级脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺治疗的疗效和不良反应。方法 脑恶性胶质瘤术后患者 21 例，采用调强适形放射治疗(IMRT)，分割剂量为 GTV 每次 2.02.2 Gy，每周 5 次，总剂量 DT6066 Gy/30 次；CTV 每次 1.8 Gy，每周 5 次，总剂量 DT56 Gy/30 次。同时配合替莫唑胺(TMZ)口服化疗，TMZ 75 mg/m2/d 与放疗同步，放疗结束后间隔 4 周再接受 46 周期 TMZ 辅助化疗，辅助化疗剂量为 150 mg/m2/d，连服 5 d，2
2、8 d 为 1 疗程，根据监测血常规调整其剂量。结果 总有效率(CR+PR)分别为 73.3%，1、2、3 年生存率分别为49.5%、15.2%、25.9%。结论 调强放疗联合 TMZ 治疗、级脑恶性胶质瘤术后患者的近期疗效好，耐受性良好。 【关键词】脑胶质瘤 替莫唑胺 放疗 化疗 由于脑恶性胶质瘤肿瘤呈浸润性生长, 与脑组织无明显分界，单纯通过手术难以彻底切除, 术后局部容易复发，因此手术后施行放射治疗、药物化疗等联合治疗即显得尤为重要。一直以来脑胶质瘤的药物化疗效果不尽如人意1。现对本医院 2007 年 1 月-2009 年 1 月、级恶性胶质细胞瘤术后患者 21 例的治疗方法进行回顾性分
3、析，报告如下。 1 对象与方法 1.1 对象 21 例中,男性 13 例，女性 8 例，年龄中位数 49 岁(1765 岁)。肿瘤位置：额叶 9 例，颞叶 5 例，顶叶 4 例，枕叶 3 例。手术切除情况：肉眼下全部切除 8 例，大部分切除 13 例。术后病理分级：间变性星形细胞瘤(级)15 例，多形性胶质母细胞瘤(级)6 例，未检测内源性 06-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(MGMT)。手术至放化疗的中位时间 21 天(1742 天)，卡氏评分70 分。 1.2 治疗方法 1.2.1 放射治疗 采用美国直线加速器行调强适形放射治疗(IMRT)。患者取仰卧位，热塑面罩固定头部，从头顶至上颈部
4、层距、层厚各 3 mm 行 CT 扫描，并将 CT 扫描图像通过网络传输到治疗计划系统。由医生在工作站上按国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50 号和 62 号文件标准定义并勾画靶区及危险器官(OAR)，肿瘤靶体积(GTV)为术后 CT/MR显示残留病灶及术后残腔，临床靶体积(CTV)包括 GTV 外放 23 cm 及周边水肿带，计划靶体积(PTV)为 GTV、CTV 各外放 0.3 cm。分割剂量为GTV 每次 2.02.2 Gy，每周 5 天，总剂量 DT6066 Gy/30 次，CTV 每次1.8 Gy，每周 5 次，总剂量 DT56 Gy/30 次。 1.2.2 化疗 采用 TMZ
5、同期放化疗加 TMZ 辅助化疗：口服 TMZ剂量为 75 mg/m2/d，与放疗同步；放疗结束后间隔 4 周再接受 4 6 周期常规 TMZ 治疗，剂量 150 mg/m2/d，空腹口服，连服 5 天，28 天为 1疗程。 1.2.3 对症处理 放疗期间给予甘露醇、激素、维生素以及营养神经药物防治脑水肿，降低颅高压治疗。化疗期间常规给予止吐剂。 1.2.4 观察方法 每月随访 1 次，进行临床评价、神经学检查，定期检查血象和肝肾功，评价药物毒性和患者耐受性，调整用药。均于治疗前行头颅增强 CT/MR 扫描判断肿瘤术后残存大小，并于开始治疗后每 23 月复查 CT/MR。 1.3 疗效及不良反应
6、评价标准 临床疗效按 WHO(1989)疗效评定标准：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，并至少维持4 周，无新病灶出现；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%，至少维持 4 周且无新病灶出现；稳定(NC)：肿瘤体积缩小50%，或增大25%；病变进展(PD)：肿瘤增大25%或出现新的病灶。血液毒性、急性放射性脑损伤和晚期放射性脑损伤参照放射肿瘤协作组和欧洲癌症研究治疗中心的放射治疗毒性标准。抗癌药物不良反应按美国国立癌症研究所分为(轻)度：不影响正常生活；(中)度：虽对生活有影响但能耐受；(重)度：反应严重不能耐受，需治疗；(严重)度：危及生命。 1.4 随访 本组病例末次随访截止至 2010 年
7、12 月，随访率100%。 2 结 果 2.1 疗效 21 例患者全部完成放化疗计划，治疗前 14 例患者有颅内高压增高表现，如头痛、恶心呕吐等症状，治疗后症状均有不同程度减轻(5/14)或消失(9/14)。 21 例病例中，近期有效率(CR+PR)17 例，占 80.95%有效。无复发生存中位时间 26.5 月，总生存中位时间 24 月。1、2、3 年生存率分别为76.2%、52.4%、23.8%。 2.2 不良反应 不良反应主要为度骨髓抑制、头痛、恶心、呕吐，少数病例出现轻度肝功能受损，经升白细胞、脱水、止吐、保肝等对症处理后均能缓解好转。度骨髓抑制 19.0%(4/21)。未出现、度不良
8、反应病例。 3 讨 论 胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有四种病理类型：星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤。WHO 中枢神经系统肿瘤分类中胶质瘤分为级，、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的 77.5%。胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症状及体征。 恶性胶质瘤具有原位复发的特点，且 90%发生在距离原发灶2cm 的范围内，术后放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞，降低复发，延长生存期，但单纯术后常规放疗的长期生存率仍不尽如意，5 年生存率一般不超过 10%。优化局部放疗方案是放疗的焦点，调强放射治疗(IMRT)是现代最先进的放疗手段之一，较
9、常规放疗具有更精确靶区适形度、剂量分布均匀，较好地保护了正常脑组织，可给予更高的放疗剂量，而且不增加周围组织的危险的优势，从而改善了肿瘤的治疗增益比1。本组 21 例均采用 IMRT 放疗，肿瘤靶区剂量达 6066GY，未发现级以上放射性脑损伤，凸显了 IMRT 的优势。但是，、级脑恶性胶质瘤术后仅靠单纯的局部放疗，提高局部剂量是不足的，其疗效及病人的生存期仍较短2。恶性胶质瘤的化疗一直采用多种化疗药物单独或联合应用的方案，近几年新研发的 TMZ 是一种新型的口服二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，口服后迅速吸收，并可通过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，作用于肿瘤细胞分裂的各个
10、时期。Mineo 等3在分析 340 例多形性胶质母细胞瘤患者的预后时发现主要的影响因素为放射治疗、肿瘤完全切除与否、肿瘤部位、年龄和化疗等，并得出接受替莫唑胺化疗患者的生存率明显高于接受其他化疗方案这一结论。Stupp4等的研究结果显示 TMZ 加常规放疗 6 个月无进展生存期为 53.9%，中位无进展生存期为 6.9 个月，中位生存期为 14.6 个月，2 年生存率为 26.5%。本组结果优于 Stupp 的报道，提示 IMRT 较常规放疗具有明显的放疗优势，亦显现了放化疗之间的协同作用和放射增敏作用的优势。放化疗同步综合治疗能改善恶性胶质瘤的生存率及局部控制率。TMZ 作为一种烷化剂的抗
11、肿瘤药物，主要的毒副反应表现为骨髓抑制和胃肠道反应，本组患者治疗期间不良反应较小且仅限于度但毒性较小，均能耐受，无蓄积性，骨髓抑制亦可逆转，保持了治疗的连续性。 目前，分子靶向药物治疗、基因治疗等新疗法逐步应用于恶性胶质瘤的治疗，但临床上尚缺乏大样本、随机对照研究结果，手术、放化疗等综合治疗仍为主要治疗手段，如何提高放化疗的疗效。Hegi 等5根据临床 III 期试验的结果得出结论: 肿瘤组织中 MGMT 启动子没有甲基化的患者从化疗中受益小。林志雄等6认为在进行替莫唑胺化疗前, 应注意监测患者 MGMT 表达水平的变化, 以及分析局部脑组织乳酸分泌水平, 从而实施具有针对性的个体化治疗，以提
12、高疗效。这要求在对患者化疗前, 判断患者是否能从化疗中受益, 根据情况联合化疗增敏剂。如何快速准确地检测出患者肿瘤组织中 MGMT 水平,从而根据情况给予患者适当的治疗也是今后的研究方向之一。 参 考 文 献 1 Reardon DA, Rich JN, Friedman HS, et al. Resent advances in the treatment of malignant astrocytoma. J Clin Oncol, 2006, 24:1253-1265. 2 曹永珍，姜炜，吕仲虹. 143 例脑胶质瘤立体定向加常规放疗的疗效观察J. 中华放射肿瘤学杂志，2006，15（5
13、）：375- 378. 3 Mineo J F, Bordron A, Baroncini M, et al. Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme: a multivariate analysis of 340 patients J. Acta Neurochir (Wien), 2007, 149(3):245- 252. 4 Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ,et al. Radiotherapy plus concomitant and
14、adjuvant temozolomide for glioblastomaJ.N Engl J Med, 2005, 352(10): 987-996. 5 Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT Gene Silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma J. N Engl J Med, 2005, 352(10): 997-1003. 6 林志雄，谭淑莲，周爱萍，等.影响替莫唑胺治疗脑胶质瘤效果的非病理级别因素初步探讨.中国现代神经疾病杂志，2008,Vol.8,No.5:437-441.
