1、充血性心力衰竭时几种内分泌激素变化的研究进展【关键词】 充血性心力衰竭 摘要 :充血性心力衰竭发病机制复杂，本文对内皮素、利钠肽及肾上腺髓质素的生物学活性、生理学效应及其在充血性心力衰竭发病中的作用做一综述，以期为治疗多种心血管疾病及全身其他系统疾病等提供新的途径。 关键词 :充血性心力衰竭;内皮素;利钠肽;肾上腺髓质素 充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一种以心室功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂的临床综合征，是多种心血管疾病的最严重阶段。CHF 的早期诊断和治疗，对提高患者的生存率、改善患者的生活质量有重要意义。在 CHF 过程
2、中，由于神经内分泌激活，刺激心肌细胞、血管内皮细胞及其他组织分泌内皮素（endothelin，ET） 、利钠肽（natriuretic peptide，NP） 、肾上腺髓质素（Adrenomedullin，ADM）等，并参与 CHF 的发病过程1 。研究CHF 时神经内分泌激素变化无疑具有重要意义。本文仅就近年来ET、NP、ADM 与 CHF 关系及其研究进展做一综述。 1 ET ET 是由血管内皮细胞分泌的一种血管活性多肽。ET 作为机体的一种内源性致病因子参与机体上百种疾病的病理过程，在 CHF 的发生发展中也起 着重要的作用。 1.1 ET 简介 ET 是由血管内皮细胞分泌的含 21 个
3、氨基酸残基的血管活性多肽，其 C 端为色氨酸残基，N、C 两端之间含有 2 个二硫键。日本学者 Yana-gisawa2 于 1988 年从培养的猪主动脉内皮细胞分离纯化而得。其生物学活性主要取决于其环状结构和 C 末端的氨基酸残基。目前已发现 ET 有 ET1 、ET 2 、ET 3 和血管小肠收缩肽（VIC）4 种异构肽。ET 1 、ET 2 及 ET 3 的基因分别定位于第 6、1 和 20 号染色体上，VIC 的基因与 ET 2 的基因结构相似，也定位于 1 号染色体上。人 ET 1 的基因全长 5000bp，其中包含 5 个外显子和 4 个内含子，ET 1 由第 1外显子编码。人体内
4、尚未发现 ET 1 的同源物质，但它与蛇毒、蝎毒蛋白有 60%80%的氨基酸同源，它们同属一个古老的基因家族，其生物学效应也非常相似，除内皮细胞外，ET 的 mRNA 还广泛分布于血管平滑肌、肺和支气管上皮、肾脏、胎盘、子宫、卵巢、甲状腺、肝脏、肠道、脑神经、胶质细胞和视网膜等组织细胞，说明这些组织和器官具有合成和分泌 ET 的能力。 1.2 ET 的生物学效应 内皮素和其受体广泛分布于机体各种组织细胞，对机体的各种功能几乎都有影响。在对心血管系统的影响方面，ET是目前已知的最强的血管收缩剂3 ，其效应是去甲肾上腺素的 100倍，前列腺素 F 2 的 1000 倍;其对体内各脏器血管几乎都有收
5、缩作用，且对静脉的作用比对动脉强。、H 1 和 5-羟色胺受体阻滞剂不能阻断ET 的缩血管效应，ET 持续的缩血管效应可能参与血压的长期调节4 。此外，ET 还具有类似生长因子样作用，通过激活 C-fos 和 C-myc 等原癌基因促进平滑肌细胞的增殖5 。ET 还可使肾血管收缩，肾血流量减少和肾小球滤过率减少，并促进近曲小管对钠和水的吸收，这可能是原发性高血压的病理基础之一。此外，ET 还可使门静脉发生强烈收缩。 1.3 ET 的作用机理 一般认为 ET 是通过增加细胞内 Ca 2+ 浓度而发挥其生物学效应。ET 与其受体结合后通过 G 蛋白-磷酸肌醇系统而增加细胞内 Ca 2+ 浓度，产生
6、 ET 快速效应。细胞内 Ca 2+ 浓度升高后又可激活 Cl - 通道，使 Cl - 外流，膜电位降低进而激活电压依赖的 Ca 2+ 通道，使 Ca 2+ 进一步内流而产生 ET 持续效应。现已发现一系列的 ET拮抗剂。1991 年，Thara 等从链球菌发酵产物中先后提取出 BE-18257A及 BE-18257B 两种环五肽，两者均能呈剂量依赖地抑制 ET 1 与 ETR 的结合，Thara 于不久后又人工合成了 BE-18257 的类似物 BQ-162、BQ-123及 BQ-153，BQ 系列作用较 BE-18257 更强，能更有效地阻断 ET 的生物效应6-7 。 1.4 ET 与
7、CHF 生理状态下血浆内皮素在 fmol.L 水平，不起循环激素作用。但在某些病理条件下，ET 的过度合成和释放与疾病的发生发展有密切关系。血管内皮是最易受损的靶细胞，ET 是涉及血管内皮损伤的共同发病因素之一。内皮细胞的损伤可导致血浆 ET 浓度的增加，ET 浓度的增加又可引起血管内皮的损伤，ET 的增加可通过靶器官上的受体或其他途径引起各种合并症。原发性高血压患者 ET-1 升高与脏器损害，特别是肾脏损害程度有关。CHF 患者无论治疗前后血浆 ET 水平均明显高于对照组，CHF 患者经治疗后，心功能分别由 NYHA级或级改善为级或级。治疗前后血浆 ET 比较，其差异均有统计学意义。不同心功
8、能状态CHF 患者血浆 ET 水平显示，心功能越差，ET 水平越 高8 。提示 ET在 CHF 发病发展中具有重要作用。对于 CHF 患者，寻找一种能拮抗体内ET 作用的物质，可有助于心衰治疗，有报道降钙基因相关肽（cal-citonin gene-related peptide，CGRP）能拮抗 ET 缺氧性损伤，给予CHF 患者静脉输注 CGRP，可使 CHF 患者的心输出量、每搏量、肾血流量和肾小球滤过率增加;同时降低体循环与肺循环阻力，还增加心肌收缩力，而对心率无明显影响。也有报道用 ET 受体拮抗剂（ETRA）如 bosentan治疗 CHF，与安慰组比较，发现治疗组无论在降低平均动
9、脉压、肺动脉压、左房压、体循环阻力、肺循环阻力以及增加心脏指数、增加搏出量上均有显著改善，对心率也无影响。说明拮抗内源性 ET 有助于治疗 CHF9 。 2 NP NP 是近 20 年才发现的一类多肽，是由心脏分泌的一种血管调节肽，具有排钠利尿、松弛血管平滑肌及抑制醛固酮分泌等作用，参与机体多器官系统病理生理全过程。 2.1 NP 简介 到目前为止，人类共发现了 5 种利钠肽10 ，即心房利钠肽（atrial natriuretic peptide ANP） 、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 、C 型利钠肽（C-type natriuretic pept
10、ide，CNP） 、V 型利钠肽（ventricle natriuretic peptide，VNP）和 D 型利钠肽（den-droaspis natriuretic peptide，DNP） 。每一种 NP都有相似的外显子和内含子，这一点提示他们具有共同的祖先。成熟的NP 含有 2 个半胱氨酸形成的二硫键，并由此形成 17 个氨基酸组成的环形结构，该结构是与受体的结合部位。不同物种之间 ANP 和 CNP 结构比较稳定，而 BNP 结构变化则很大。ANP 主要来源与心房，心房容量负荷过重、机械牵张是刺激其合成、分泌和释放的主要因素。BNP 来源于心室，心肌缺血、坏死、损伤、心室壁张力和压力
11、过重等刺激 BNP 的合成与分泌。CNP 来源于血管内皮细胞、脑和肾，在人体作为内皮获得性自分泌、旁分泌调节因子，主要参与调节血管张力。NP 通过受体起作用。到目前为止，在哺乳动物体内共发现 3 种 NP 受体（natriuretic peptide receptor，NPR）即 NPR-A、NPR-B 和 NPR-C。受体在细胞外结构域接受NP 刺激后，鸟嘌呤环化酶结构域被激活，产生 cGMP，cGMP 起着第二信使及介质作用而发挥其生物学效应11 。 2.2 NP 的生理作用 ANP、BNP 的功能在心血管系统中研究较多，许多因子可以促进心房和心室 ANP 和 BNP 的 mRNA 以及蛋
12、白质的表达，如苯福林、肾上腺素、异丙肾上腺素、低压、低氧等。BNP 通过打开 K + 和Ca 2+ 通道，刺激 NO 和 cGMP 产生，引起动脉血管舒张。ANP、BNP 具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抗血管平滑肌及内皮细胞增殖的作用。NP 对细胞分裂的调节有双重作用，低浓度 NP 通过 cGMP 途径促进细胞增殖，高浓度 NP 通过非 cGMP 途径抑制细胞增殖。CNP 生物学作用主要有12 :抑制血管重构:CNP 抑制平滑肌细胞增殖，刺激平滑肌细胞产生 cGMP 水平远远大于 ANP、BNP;能抑制依赖血清生长因子诱导的平滑肌细胞 DNA 合成，其抑制能
13、力比 ANP大 20 倍;抑制血管内皮细胞增生，CNP 可在转录水平抑制低氧、ET 诱导的血管内皮细胞生长因子合成，从而抑制了血管平滑肌细胞的过度增生;CNP 能明显抑制血管内膜的增厚。其机制可能是 CNP 抑制了损伤动脉纤维的增殖反应及胶原和弹性蛋白的合成。扩血管作用:CNP 在体内具有强有力的扩血管特性，对人前臂阻力血管进行的研究显示 CNP 扩张阻力血管机制是:CNP 激活平滑肌细胞上的 ATP 敏感性钾通道和 受体，使血管壁超极化引起血管扩张，而并不是依赖于 NO、前列腺素系统。并且局部抑制中性肽内切酶活动可增加 CNP 生物效能。 2.3 NP 与 CHF 研究证实，血浆 ANP、B
14、NP 水平在 CHF 时明显增加，增加的水平与 CHF 严重程度和血流动力学的紊乱程度密切相关，ANP、BNP 水平在 CHF 时增加有一定的代偿作用。高浓度的 ANP、BNP 提示长期预后不良。超声心动图检查是目前国际上诊断左心室功能不全的金指标，研究发现，血浆 BNP 与左室舒张末期内径（LVEDD） 、左室心肌重量指数（LVMI）正相关，说明 BNP 水平在一定程度上可以及时反映心衰病程中心脏的结构异常。阮兢13 报道 CHF 患者 ANP 与对照组比较显著升高，且与 ET 升高一致。ET 升高可刺激心房肌细胞释放 ANP 增加，ANP 浓度增高又可负反馈地抑制内皮细胞合成和释放 ET，
15、还可拮抗 ET 的缩血管效应14 ，从而减轻 ET 对心血管系统的不利影响，发挥其扩张血管、排钠利尿的有益作用。此外，NP 在心绞痛、急性心肌梗死及高血压患者均有明显升高15 。CHF 时给予 NP 治疗不仅可以产生全身血管扩张作用，还能降低交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、内皮素系统等活性，同时还有利尿作用，这是改善失代偿性 CHF 患者心功能的关键点。目前人重组 BNP 用于治疗失代偿性 CHF 已取得良好疗效16 。 3 ADM ADM 来源于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞，通过旁分泌、自分泌直接与间接发挥其类激素样作用，舒张动脉、降低血压，抑制血管平滑肌迁移和增殖，抑制心肌肥
16、厚，排钠利尿，参与心血管及其他多系统疾病的病理生理过程。 3.1 ADM 简介 ADM 是 1993 年日本学者 Kitamura 等17 在人的嗜铬细胞瘤中分离出一种新的生物活性肽。ADM 由 52 个氨基酸组成，第16 位和第 12 位为半胱氨酸，形成 1 个二硫键组成的环状结构，其 C 端的第 16-52 肽段决定其生物活性。血浆 ADM 来源于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞。ADM 在体内广泛分布，除肾上腺髓质之外，肺、肾、心、脑、胃肠道、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞等多种组织器官均有此物质存在，血浆中 ADM 主要来自血管内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMC） 。目前对
17、 ADM 代谢部位尚不清楚，Nishikimi 等18 发现体循环各部位血浆 ADM 水平无明显变化，但体循环血浆中 ADM 含量低于肺循环，尤其是主动脉低于肺动脉，提示肺脏可能是 ADM 降解的主要部位。ADM 可以使培养的大鼠 VSMC 内 cAMP 升高，125 I-ADM 证实 VSMC 膜上存在 ADM 特异性受体，此外，心、肺、肝、胃肠道也存在此种受体，其中尤以心、肺最多。Kata19 发现在 EC 上也有 ADM 特异性受体，但 EC和 VSMC 上受体有不同特性。ADM 通过与特异性受体结合，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内 cGMP 来发挥其生物学功能。 3.2 ADM 的生物学
18、特性 3.2.1 舒张动脉、降低血压 给大鼠静注 ADM 后，可以舒张动脉血管，降低交感神经兴奋性。ADM 作用迅速，降低血管阻力及降压持续时间与剂量有关20 。ADM 舒血管作用是通过 NO 实现的，首先 ADM 作用于血管内皮细胞，引起血管内皮细胞释放 NO，NO 再激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，使细胞内 cGMP 水平增加，导致血管平滑肌舒张。ADM 舒张动脉血管作用还依赖血管内皮的完整性。刺毁大鼠脑脊髓后 ADM 不引起降压作用，毁损大鼠末梢交感神经后可引起血压升高，静注 ADM 则可以降血压，并可以降低血浆肾素的水平，推测 ADM 可通过抑制周围交感神经活性来降低血压。ADM 剂
19、量依赖性降低血压，其作用不受 受体、肾素神经末梢阻滞剂及 CGRP 受体拮抗剂的影响。 3.2.2 抑制血管平滑肌迁移和增殖 血管平滑肌迁移和增殖是冠状动脉粥样硬化的一个重要过程。ADM 通过 cGMP 信号传导抑制 AT 所致的血管平滑肌细胞增殖，剂量依赖性抑制 PDGF。在人体亦观察到 ADM 是通过刺激血中 cGMP 浓度升高来传递信息，阻止血管平滑肌迁移和增殖21 。 3.2.3 排钠利尿 ADM 具有很强的促钠排泄、利尿功能。ADM 能扩张肾动脉，剂量依赖性增加肾血流量，增加肾小球滤过率，抑制远曲小管钠的重吸收。中性肽链内切酶抑制剂 Candoxatrilat 可以加强 ADM 的利
20、尿作用。在 ADM 引起肾排钠利尿过程中，血中 AT、醛固酮浓度无变化，ADM 排钠利尿作用似乎与 ANP、AT 无关。 3.2.4 抑制儿茶酚胺的合成 ADM 抑制烟碱刺激的儿茶酚胺释放，拮抗中枢神经系统烟碱样胆碱能受体，从而抑制大鼠交感神经的兴奋性，间接影响心脏功能。 3.2.5 抑制心肌肥厚 内源性 ADM 的诱导和给予外源性 ADM，可以预防和（或）延缓自发性高血压大鼠心肌肥厚的发生、发展。高血压大鼠模型血浆的 ADM 升高、高血压和心肌肥大的程度与 ADM 相关。培养大鼠心肌细胞，ADM 通过自分泌、旁分泌作用于心肌细胞，抑制心肌细胞蛋白的合成，阻止大鼠心肌肥厚。 3.3 ADM 与
21、 CHF 慢性 CHF 血 ADM 浓度高于正常人对照组，CHF 时NYHA-级高于 NYHA-级血液中 ADM 浓度。ADM 浓度随着 CHF 的程度而增加。慢性 CHF 时 ADM 作为一个重要的调节因子，舒张外周血管阻力，减轻心脏负荷，对抗、防御 CHF 的发生、发展。慢性 CHF 时 ADM 与血液中 ANP、BNP、肾素、醛固酮、cAMP 水平正相关22 。CHF 减轻后ADM 浓度逐渐减少，应用血中的 ADM 浓度高低可以估计 CHF 的程度。ADM对心率无直接影响，ADM 对左心室射血分数的影响尚无统一的认识。IL-1与 TNF- 参与右 CHF 的发展，ADM 通过抑制 IL-1 与 TNF- 间接地起到调节、防止右 CHF 的发展。慢性 CHF 时肺动脉的压力对血中 ADM 的变化的影响十分重要，肺动脉的压力越高则血液中的 ADM 浓度越高。 4 小结 ET、NP、ADM 等神经内分泌激素在心血管疾病，尤其是 CHF 发病机制上的作用越来越受到国内外学者的重视，推测对人体内 ET、NP、ADM 的监测及干预，为治疗多种心血管疾病及全身其他系统疾病等提供了新的途径。但人体 ET、NP、ADM 等变化的 规律性及机制、机体内外环境变化及药物对其影响、体内基因变异与其相关性等尚不完全清楚，有待于进一步研究、发现。 参考文献 :
