1、儿童抗癫痫中药制剂中非法添加化学药物相关问题的分析与对策【关键词】 儿童 抗癫痫中药制剂 非法添加 化学药物中医中药用于儿科癫痫病的治疗，在我国有着悠久的历史和一定的疗效。但是，近年来我们发现越来越多的不法商贩为了在医药市场的竞争中牟利，打着“纯中药抗癫痫”的旗号，在未经过任何药理毒理实验的基础上，擅自在中药制剂中非法添加抗癫痫化学药物。这一现象严重影响到癫痫患儿的用药安全和治疗效果，应当引起全社会的重视和思考。下面，笔者就这一问题的现状、成因、危害等分析讨论如下，并提出相应的对策。1 文献回顾近年来，关于抗癫痫中药制剂中非法添加西药成份的事件时有报道。王丽等1在 19972001 三年间通过
2、 TDM 陆续检测出患儿服用的“纯中药抗癫痫药”中含抗癫痫西药成份达 45 例，有的已达到中毒血药浓度；阚周密等2采用荧光偏振免疫法测定 40 例仅服抗癫痫中药患者血中丙戊酸（VPA） 、卡马西平（CBZ） 、苯巴比妥（PB） 、苯妥英钠（PHT）存在的种类及浓度时，发现所有患者的血中均测出 14 种化学药品；邹明等3对 30 例患者服用 23 种抗癫痫中成药后进行抗癫痫西药的血药浓度测定，共检出含西药成分的有 20 种（占 86.9%） 。类似的报道还有很多，足以看出问题存作者简介：汪 洋（1982.11） ，男，药师，大学本科，主要从事临床药学工作，Email: 。在的普遍性和严重性。通常
3、抗癫痫中药制剂中非法添加的西药成分包括苯巴比妥（PB） 、苯妥英钠（PHT） 、卡马西平（CBZ）和丙戊酸（VPA） 。其中，又由于苯巴比妥价廉易得、广谱高效等特点，被利用掺假的情况最为常见。这些抗癫痫西药的治疗窗都比较窄，一旦药物过量就容易产生严重的毒副反应，通常需要在 TDM 下使用。虽然目前关于抗癫痫中药制剂中非法添加西药成分所引起的药害事件的报道还相对较少，但是其危害性非常大，应该引起我们足够的重视和高度的警觉。2 成因分析2.1 商业利益的驱使某些不法商贩或个体诊所，为了使自己的中药产品迅速占领市场，获取巨额的经济利益，不惜以身试法，通过非法添加西药来取得暂时的显著疗效。2.2 患者
4、用药观念的影响传统观念往往认为“中药治本，西药治标” 、 “中药没有副作用，西药副作用大” 。同时，癫痫又是一种需要长期用药来控制症状的慢性疾病。患者在选择治疗药物时自然希望疗效最大化，副作用最小化。尤其是对于儿童癫痫患者，其家长往往担心长期使用西药会对患儿的身体、智力发育产生影响，相对而言，更倾向于选择所谓的“偏方秘方” 、 “纯中药制剂” 。有调查分析显示，患者选择抗癫痫中成药的原因依次为：觉得中成药不良反应少、西药控制不佳、听信媒体广告宣传、听人介绍3 。某些不法商贩正是利用人们的这一观念，大肆宣传其产品的无毒无害、功效显著，实质是在中药制剂中暗自添加西药成分，蒙骗患者。2.3 监管难度
5、较大该类非法添加西药的中药制剂多为个体诊所的自制产品，生产数量较小，市场流通较少，不易被药监部门发现。甚至有的将西药成分添加到胶囊壳或是随赠食品中，以此来逃避药检部门的检验4 。同时，我国现行的药品检验标准（中国药典 、国家药品标准、卫生部药品标准等） ，并没有关于判定中药中是否添加化学成分的内容要求，药检人员只能凭经验判断，难免疏漏5 。在检验过程中，也往往由于中药化学成分复杂，相互干扰较大，不能很好地判定是否存在添加西药的情况。3 危害性3.1 违背了癫痫的药物治疗基本原则6 ，对患者抗癫痫治疗不利违反按照癫痫的发作类型来选用抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AEDs）
6、的原则。各种抗癫痫西药所适用的癫痫类型不完全一样，如苯妥英钠对强直阵挛性发作疗效好，为首选药，但是对失神发作无效；苯巴比妥也作为强直阵挛性发作首选药之一，对复杂部分性发作也有效；卡马西平主要作为复杂部分性发作的首选药；丙戊酸对失神性发作疗效最好7 。抗癫痫中药制剂中添加化学药品只是以暂时地控制患者发作为目的，根本谈不上按照患者的发作类型来科学选药。患者使用这样的药物治疗，即使能短期内控制发作，但对于长期治疗和预后也会不利。不能实现长期规则地用药。维持有效血药浓度是保证抗癫痫疗效的基本条件8 。该类非法添加西药的中药制剂，给药方法简单粗糙，给药剂量极不准确，尤其是对于儿童患者，根本没按照公斤体重
7、、体表面积等科学计算给药量。同时，该类药物多为自制产品，其装量差异以及西药成分的含量均匀度得不到有效保障。另外，如果一种中药制剂中添加了多种西药成分，西药成分之间可发生相互干扰，影响机体代谢。因此，患者在使用这类非法中药制剂过后，往往血药浓度波动较大，对癫痫控制不利，也容易出现药物中毒现象。违背了单药治疗、合理多药治疗的原则。单药治疗是目前公认的治疗原则，只要选药合理、用量得当、规律用药，单药可使 60%75%的癫痫获得满意控制8 。只有在单药治疗证明无效时才可以考虑多药治疗，以不超过 23 种为宜。该类非法中药制剂中往往添加有多种西药成分。阚周密等2发现 40 例仅服用抗癫痫中药的患者中，9
8、0%的患者血中测出 24 种化学药品。这种盲目地、毫无指征性地联合使用多种抗癫痫西药，容易产生药物间相互作用，影响血药浓度，不仅对患者的治疗效果不利，更可能引起严重的药物不良反应。例如苯妥英钠与丙戊酸钠合用时，有血浆蛋白结合部位的竞争作用，需要经常监测血药浓度；苯妥英钠与卡马西平合用，可通过诱导肝药酶而降低卡马西平的血浓度；丙戊酸钠与苯巴比妥合用可使后者的代谢减慢，血浓度升高；丙戊酸钠与卡马西平合用，由于后者对肝药酶的诱导而使二者的血浓度都降低6等。对于三种或四种抗癫痫化学药物间的相互作用更加错综复杂，血药浓度的变化更不易判断。另外，化学药物与中药成分间的相互作用，我们目前了解得还不多，也可能
9、产生新的药物不良反应。因此，抗癫痫中药制剂中非法添加西药的做法，既违背了癫痫药物治疗的原则，也为人们的用药安全埋下了隐患。不能合理掌握 AEDs 的停用时间。治疗原则要求 AEDs 的停用过程要缓慢，一般需要 0.51 年。患者如果在不知情的情况下，长期服用该类含抗癫痫西药的中药制剂可产生耐药性，并且容易形成依赖性，如果突然停药，可出现撤药综合征，甚至促发癫痫持续状态。3.2 对患者用药安全性的影响对于过敏体质的患者，服用该类含抗癫痫西药的中药制剂后有可能出现过敏反应。患者对苯巴比妥过敏可出现荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹以及哮喘等，甚至可发生剥脱性皮炎6 ；卡马西平的过敏反应虽不常见，但可发生
10、严重的反应，如周身性红色斑疹等；苯妥英钠过敏综合征表现为从皮疹伴发热到暴发性致死性剥脱性皮炎、血管炎、弥漫性血管内凝血9 。患者服用这类非法中药后，一旦出现上述过敏反应的症状，又由于对过敏源药物未知，对医生的及时诊断和抢救都极为不利。使用该类“中药”的患者在转院治疗后，接诊医生往往由于不知情，可能出现重复用药的情况而产生急性中毒事件。苯妥英钠血药浓度超过 20 g/mL 时可出现眼球震颤，超过 30 g/mL 时出现共济失调，超过 40 g/mL 便会出现嗜睡、昏迷等严重的不良反应；苯巴比妥血药浓度超过 40 g/mL 即可出现毒性反应，急性过量时可表现为中枢神经和呼吸系统的抑制6 ；卡马西平
11、过量可诱发震颤、激动及反射改变，随后意识障碍、高血压及昏迷9 ；丙戊酸钠血药浓度超过 120 g/mL也可致明显的不良反应10 。陈赛贞等11就报道了 3 例患者服用抗癫痫西药合并“中成药”中毒的案例。可干扰其他疾病的诊断和治疗：服用该类非法中药的癫痫患者，如果再接受其他疾病的临床检验，可能由于血中的抗癫痫西药的干扰作用而使检验结果呈假阳性或假阴性，如苯妥英钠可使血中游离的甲状腺素浓度减低，使甲状腺功能试验不准确；卡马西平可使血尿素氮、丙氨酸氨基转移酶等测试值升高等6 。又由于对西药成分的未知，这种干扰是很有隐蔽性的，医生往往不能判断，容易导致误诊的发生。另外，苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠等作
12、为强的药酶诱导剂12也可影响其他治疗药物的代谢，对其他疾病的治疗不利。成本 效果比值较高，影响患者的治疗信心。市场上该类非法添加西药的中药制剂的平均费用远较国产一线抗癫痫药物贵，加重了患者的经济负担。同时，由于其治疗的不科学性，其总体控制率远低于癫痫期望的 70%控制率3 。患者使用该类非法中药后，往往是疾病既不能得到长期有效的控制，又背上了沉重的经济负担，严重影响到患者的抗癫痫治疗信心。损害了中药的声誉。中药治疗癫痫本身有着悠久的历史和明确的科学依据，其免疫调节、清除自由基、调节脑啡肽、改善脑部血液循环及神经递质等多种作用对癫痫都有一定疗效13 。但是，抗癫痫中药制剂中非法添加西药成分的做法
13、，严重损害了中药的声誉，对于那些我国长期传承下来的原本对癫痫有效的中药方剂的发展也产生了更多的无形障碍。4 对策药监及司法部门根据中华人民共和国药品管理法第 48 条、中华人民共和国药品管理法第 74 条以及中华人民共和国刑法第141 条关于制售假劣药品的有关规定及处罚措施，应加大对市场的监管和对该类不法行为的查处力度。加强对中药制剂中非法添加化学药物的鉴别检验。目前文献报道的相关鉴别检测方法较多，通常是多种鉴别方法的联合使用，多种证据来联合判定抗癫痫中药中是否添加有化学药物。例如：潘霞云等14利用 HPLC（二级管阵列检测器）对“抗癫痫纯中药制剂”中的苯巴比妥进行鉴别和含量测定；薛恒跃等15
14、利用专属性化学鉴别实验、薄层色谱和 HPLCMS 联合鉴别中药制剂中添加的苯巴比妥；另外有通过 TDM监测来侧面证明中药中添加化学药品的报道1-3 。这些检验方法通常耗时较长，成本较高，对于缺乏高端仪器设备的基层而言，不易接受，还需要进一步探索更为简洁实用的检测方法来为基层服务。对有条件的检验机构，鼓励使用更加先进的检测手段，主动增加检验项目，对高度怀疑非法添加有化学药物的抗癫痫中药采取重点检测，加大对这种不法行为的查处力度。加强对癫痫患儿及其家属的用药教育，使他们逐渐改变用药观念，认识到中药也是有毒副作用的，不要盲目从医。无论是选择中药还是西药抗癫痫，都应该到正规的医疗机构接受科学的治疗。在
15、面对不法商家的夸大宣传的时候，能提高警惕，增加防范意识，加强对这类不法行为的辩别能力。同时，在癫痫治疗期间，医生也应当密切关注患者的用药情况，对怀疑使用了该类非法中药的患者要进行 TDM 监测，避免重复用药的发生。鼓励抗癫痫中药制剂的研究，提高中药疗效，使我们的国宝中药能够得到更好的传承与发扬。总之，抗癫痫中药制剂中非法添加化学药物严重威胁到患儿的用药安全，需要医生、药检、患者家属等各方面的共同努力，多管齐下，才能从根本上杜绝这一不法现象的发生。【参考文献】1 王 丽, 徐中西. 口服“纯中药”患儿的抗痫西药血浓度监测J. 儿科药学杂志, 2005, 11(3): 12.2 阚周密, 曹云鹏,
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