1、,肿瘤病理学,南华大学肿瘤研究所罗招阳 主讲,病理学教研室欢迎你们！,肿瘤的基本特征,一、肿瘤的概念,肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素作下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物（neoplasm），这种新生物常表现为局部肿块。,肿瘤性增生 非肿瘤性增生,异常性增生单克隆性无限性增生，失去控制与机体不协调对机体有害无益侵袭和转移,反应性增生多克隆性有限性增生，受机体控制与机体协调有防御、修复作用无转移,大量研究证明，肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因共同作用的结果。其特点是多因素（物理、化学、生物等）交互作用，有的起致癌作用，即诱导细胞转化，有的起促
2、癌作用。肿瘤的发生发展经历了启动、促发、侵袭、转移等阶段。并且，各种因素、启动、促发、侵袭、转移等各阶段都可能发生多种癌基因激活、抑癌基因失活。,二、肿瘤的形态,（一）大体形态 肿瘤的形态多种多样，与肿瘤的性质、发生部位、生长时间等因素有关，是临床上初步判断肿瘤性质和来源的重要依据。,1. 大小：肿瘤大小不一，与肿瘤的性质（良恶性）、生长时间和发生部位有关。随着早期诊断技术的发展和卫生知识的普及，临床与病理上能见到的肿瘤逐渐变小，如原位癌、微小癌体积很小，直径1cm。长宽高,2. 形状：与生长方式、良恶性、部位及组织成分有关。深部组织和器官内的肿瘤多呈结节状、球状、椭圆形、长梭形、分叶状、哑铃
3、状、葫芦状或囊状蟹足状或树根状等。体表和空腔器官内的肿瘤常突出于皮肤或粘膜面，呈息肉状、蕈伞状、乳头状或花菜状等。坏死溃疡状。,肿瘤的形态,结肠癌,浸润溃疡型胃癌,弥漫性胃癌,3. 颜色：一般指肿瘤的切面颜色，往往与其起源组织、肿瘤继发改变有关。 呈白色或灰白色的有纤维瘤、纤维肉瘤、纤维型滑膜肉瘤等； 呈黄色的有脂肪瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等； 呈暗红色或红褐色的有血管瘤、血管肉瘤、多形性横纹肌肉瘤等； 呈黑褐色的有黑色素瘤、基底细胞癌、神经性外胚叶瘤等。 当肿瘤组织继发性改变时，如坏死呈黄色，出血呈暗红色，陈旧性出血呈铁锈色，黏液样变性呈淡兰色，含胆汁色素的呈黄绿色等。,喉癌,多发性
4、子宫平滑肌瘤,肾癌,黑色素瘤,4.大体 结构： 切面均匀一致者多为高度恶性肉瘤，如淋巴瘤和未分化肉瘤； 呈囊腔状的有囊性淋巴管瘤、海绵状血管瘤、各种囊腺瘤、囊性癌以及囊性变的肿瘤； 呈裂隙状的有血管外皮瘤、纤维腺瘤、叶状囊肉瘤、管内乳头状瘤等； 呈漩涡状或编织状的有平滑肌瘤、纤维瘤病、神经纤维瘤等； 含岛屿状骨组织、软骨组织的多为各种良恶性骨和软骨肿瘤以及有软骨和骨化生的肿瘤，如恶性软组织巨细胞瘤、肝母细胞瘤等。,5. 质地: 取决于肿瘤的性质和肿瘤实质与间质的比例。 癌一般硬而脆，肉瘤软而嫩； 骨、软骨肿瘤、含大量钙盐的肿瘤（如钙化上皮瘤）坚硬； 脂肪瘤、血管瘤、淋巴管瘤、腺瘤一般柔软； 瘤
5、细胞 丰富而间质纤维成分少的较软（如乳腺髓样癌），反之质地较硬（如乳腺单纯癌）。 发生坏死、液化及囊性变者质地变软。,6. 包膜: 一般良性肿瘤有包膜，凡有包膜的肿瘤，如肿瘤细胞侵犯包膜 标志着恶变。 恶性肿瘤通常无包膜或不完整或有假包膜，有些在初期可有包膜，如小肝癌,7. 蒂：发生于真皮、皮下、粘膜下或浆膜下以及其他部位的肿瘤有时有细长或粗短的蒂，如软纤维瘤、乳头状瘤、息肉状腺瘤等。带蒂的肿瘤多为良性，恶性肿瘤很少有蒂，即使有也短而粗。卵巢巨大肿瘤常以系膜和韧带为蒂，容易发生蒂扭转而使肿瘤组织淤血、水肿、出血、梗死，导致急腹症。,8. 数目：肿瘤一般为单发性，少数呈多发性，如多发性子宫平滑肌
6、瘤、多发性脂肪瘤、多发性骨软骨瘤、多发性软骨瘤、多发性神经鞘瘤、家族性大肠腺瘤病等，恶性肿瘤多发者少见。淋巴瘤往往病灶泛及全身，既有多发，也可能有转移。复发的肿瘤可在局部形成多个病灶，转移性肿瘤可形成许多病灶。,家族性大肠腺瘤病,肝腺瘤,肝癌,（二）肿瘤的组织结构,肿瘤,实质瘤细胞,判明来源,判明性质,间质,支持,营养,免疫,限制,肿瘤的异型性定义： 肿瘤的组织结构和细胞形态上与其正常组织相比存在一定的差异，这种差异称为异型性。差异小 异型性小 分化程度高 生物学行为倾向良性差异大 异型性大 分化程度低 生物学行为倾向恶性肿瘤的异型性表现为两个方面:组织结构的异型性细胞形态的异型性,细胞异型性
7、,瘤细胞,“四大”,“两多”,细胞大,核大,核浆比大,核仁大, 核分裂多；病理性, 核仁多,“两深”,核深,浆深,（恶性）,大肠高分化腺癌,病理性核分裂,乳腺单纯癌,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,良恶性肿瘤的实质细胞在形态上或多或少与其起源组织有些相似性。 良性肿瘤细胞分化程度高，与其起源组织很相似，仅细胞排列结构有差异，如平滑肌瘤细胞与正常平滑肌相似。,恶性肿瘤细胞分化程度低，与其起源组织相似性很少，但仍可保留一些起源组织的特征（如腺泡型横纹肌肉瘤可见横纹）， 主要表现为与其起源组织的异型性、多形性、幼稚性。 异型性是指与正常组织细胞的显著差异，如细胞排列、形状不规则、核浆比例增大、核深染、核仁大而
8、多。 多形性指瘤细胞呈多种多样形态，如细胞大小不等、出现瘤巨细胞、巨核或多核细胞、奇异形细胞等。 幼稚性指有些瘤细胞分化很差，与发育原始阶段的胚胎细胞形态相似，如胚胎性横纹肌肉瘤。,瘤细胞排列可呈不同结构 上皮细胞源性肿瘤可表现为腺管状、腺泡状、乳头状、条索状、小梁状、巢状、筛状、囊状等； 软组织源性肿瘤可出现漩涡状、编织状、车辐状、栅栏状、裂隙状、菊形团、假菊形团、洋葱皮样、波纹状等；淋巴组织肿瘤多呈弥散状排列。,2. 肿瘤间质： 肿块除瘤细胞以外其它成分为肿瘤间质 间质由结缔组织和血管构成。,细胞有纤维细胞、纤维母细胞、未分化间叶细胞、巨噬细胞、肥大细胞等。 未分化间叶细胞具有多向分化能力
9、，可分化为纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌母细胞、内皮细胞、软骨细胞、骨细胞、组织细胞和肥大细胞等。 巨噬细胞具有吞噬、杀伤肿瘤细胞功能 肥大细胞释放肝素有抑制瘤细胞分裂，对抗基质透明质酸酶的作用,纤维包括胶原纤维、弹力纤维、网状纤维。 胶原纤维；有对抗肿瘤侵袭作用。 弹力纤维；可有对抗肿瘤侵袭作用。 网状纤维；在间质中呈网状结构，软组织肿瘤细胞周围常见网状纤维包绕，而上皮肿瘤中只围绕癌细胞巢，癌细胞无；上皮基底膜是否被癌细胞突破，也可用网状纤维染色证实。,间质中浸润的细胞包括淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等。 淋巴细胞在肿瘤间质中的大量出现，表示机体对肿瘤有较强的免疫防御性反应
10、。浸润的淋巴细胞有T 细胞、B 细胞、K （杀伤）细胞、NK （自然杀伤）细胞、N （无标记）细胞以及D ( T 、B 双重标记）细胞。 浆细胞常伴随淋巴细胞出现在肿瘤中。 巨噬细胞 嗜酸粒细胞。嗜酸粒细胞浸润是Hodgkin 淋巴瘤的特征性表现之一。嗜酸粒细胞能吞噬抗原抗体复合物 中性粒细胞,高分化鳞状细胞癌,肿瘤中的血管有的是被侵犯组织的残留血管，有的为被肿瘤刺激诱发的新生血管。 恶性肿瘤细胞能释放“肿瘤血管生成因子（TAF )”, 促发内皮细胞增生，毛细血管生长。 恶性肿瘤如肝细胞癌、肾透明细胞癌、腺泡状软组织肉瘤以及血管外皮肿瘤等高度恶性的肉瘤通常血管丰富。良性内分泌肿瘤、副神经节瘤往
11、往也有丰富的血窦， 一般良性肿瘤间质中血管较少。特殊类型的恶性肿瘤如乳腺硬瘤、肺疤痕癌、结缔组织增生性黑色素瘤，其间质中血管较少。原位癌中无血管进入肿瘤组织。 距血管近的肿瘤细胞生长活跃，远离血管的肿瘤细胞容易退化和坏死。 间质内含有丰富血管的肿瘤，可利用其血管作浅表热相图、X线血管造影以及插管治疗等诊断或治疗。,肿瘤间质的基质对肿瘤细胞浸润有一定屏障作用。 基质由粘多糖蛋白、蛋白质等组成。粘多糖蛋白包括透明质酸、硫酸软骨素A 及C 。 如基质中蛋白质（主要是白蛋白）成分多则胶性渗透压增高，导致水肿；相反粘多糖蛋白（类粘液）成分多则发生粘液变性。 肿瘤间质可有软骨化生、骨化生、破骨细胞化生、脂
12、肪化生甚至平滑肌化生。 肿瘤的实质与间质相互依赖又相互拮抗。肿瘤的生长依靠间质的支持，但又受到间质固有成分及浸润细胞等的制约。,肿瘤与正常细胞、良性与恶性肿瘤细胞之间在超微结构方面迄今尚未发现质的差别，而仅有量的差别。肿瘤类型很多，在超微结构上有共同点也有各自的特点。 恶性肿瘤的核异型性大，核膜常显曲折，核浆比例大，核仁及常染色质都较显著。染色质在有丝分裂期凝集成染色体，染色体的数目偏离正常的二倍体，出现超二倍体、亚四倍体、多倍体、非整倍体，形态不规则，表现为易位、断裂、缺失、重复、倒置、环状等。染色体的改变随恶性程度的递增而加重。,（三）超微结构,线粒体 肿瘤细胞的变得十分畸形，线粒体脊变少
13、，排列方向杂乱。 粗面内质网 在瘤细胞中减少，也有的仍保留丰富的粗面内质网，但显畸形，如同心圆状、指纹状、漩涡状或不规则分支状，腔隙常有不规则扩张。 核蛋白体 生长迅速的瘤细胞核蛋白体较多。 溶酶体 侵袭性强的瘤细胞中显著增多，常见的为多泡状体及残渣小体，后者结构不规则，以髓膜样结构为主。 中心体 生长活跃的肿瘤细胞有丝分裂增多，中心体容易见到，此乃中心体在有丝分裂时向细胞两极拉开的缘故。,高尔基器 分化较好或分泌功能旺盛的肿瘤中高尔基器发达，恶性程度高的肿瘤细胞高尔基器不易见。 微丝、微管 肿瘤细胞微丝的数量和直径小于正常细胞，微丝减少，微管减少。 中间丝 在结构和数量上无明显改变，各种中间
14、丝的生化组成及其抗原性具有细胞类型的特点，肿瘤细胞仍可能保持这种特点。 细胞膜联结 肿瘤细胞的细胞膜联结结构减少，细胞表面可出现较丰富的不规则的微绒毛、胞质突起和伪足等。,起源不同的肿瘤细胞各自仍程度不一地保持其相应正常细胞的超微结构特点，这是鉴别肿瘤类型的依据。也有些肿瘤组织有较为特殊的超微结构，由此可作为诊断的依据或参考。 粘液颗粒的存在表明肿瘤来自粘液上皮。 酶原颗粒是腺泡细胞的标志。 APUD 颗粒主要出现在类癌、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤。黑素小体在确诊黑色素瘤上有很大意义。 Weibel Palade小体表明肿瘤来自血管内皮细胞。腺泡状软组织肉瘤内可见棒状、菱形、针状的晶体。
15、 Reinke 晶体睾丸间质细胞瘤的细胞内有Reinke 晶体 Langhan 细胞颗粒见于组织细胞增生症X。 髓鞘样小体见于肺泡细胞癌。 Auer 小体见于粒性白血病。,糖原 丰富的肿瘤有肾透明细胞癌、肾母细胞瘤、精原细胞瘤、Ewing 瘤，鳞形细胞癌和肠癌有时也可见。 脂质 主要见于脂肪肿瘤、皮脂腺肿瘤、肾透明细胞癌以及癌细胞变性（如肝细胞癌）。 张力原纤维 最常见于鳞形细胞癌。横纹肌肿瘤肌微丝形成肌节，平滑肌肿瘤的肌微丝形成致密体。星形胶质细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、室管膜瘤、神经母细胞瘤以及髓母细胞瘤内均可见到不同数量的微管。 溶酶体 大量出现于颗粒性肌母细胞瘤及组织细胞型淋巴瘤、肝细胞癌
16、及肠腺癌细胞。 核蛋白体 在低分化及未分化癌或肉瘤以及淋巴瘤中非常丰富。核蛋白板层复合体在毛细胞白血病中常见。,线粒体 大量出现于甲状腺、甲状旁腺及涎腺的嗜酸性细胞瘤以及骨巨细胞瘤的巨细胞。 脑膜瘤、星形胶质细胞瘤、乳腺癌的肌上皮细胞及膀胱移行细胞癌中可见大量微丝。 粗面内质网 在肝细胞癌、肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、浆细胞瘤内特别丰富。纤维肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤细胞的粗面内质网也很丰富，其分支彼此相连成网。内分泌腺肿瘤的粗面内质网常短小呈多层状排列。低分化或未分化的瘤细胞及小淋巴细胞型淋巴瘤细胞中粗面内质网很少。卵巢黄体细胞、睾丸间质细胞来源的肿瘤中有丰富的粗面内质网。,微管见于胃、肺、乳腺肿瘤
17、及卵巢囊腺癌。 中轴丝的微绒毛见于肠型胃癌，细长的微绒毛见于间皮瘤，分支的微绒毛见于胆管及胆囊上皮来源的肿瘤。肠胃道的腺瘤及腺癌有密集的微绒毛。 纤毛以室管膜瘤细胞表面比较明显。 基板常见于上皮肿瘤细胞周围，间叶肿瘤无。神经鞘瘤和平滑肌肿瘤的瘤细胞周围常可见外板包绕。 桥粒存在于上皮肿瘤，以鳞形细胞癌中最常见，有一些非上皮组织肿瘤如脑膜瘤、间皮瘤、滑膜瘤和“滑膜肉瘤”也可见到桥粒。,“紧密连接”主要见于腺上皮及柱状上皮肿瘤细胞间，内皮和间皮肿瘤亦可见到。 “镶嵌连接”多见于腺上皮肿瘤，移行细胞肿瘤细胞间也可见到。 细胞突起丰富的有星形细胞肿瘤和神经鞘瘤。 “核裂”多见于B 细胞来源的恶性淋巴瘤
18、。脑回状核见于T 细胞淋巴瘤。 肿瘤细胞间质中的“似淀粉体”见于APUD 瘤。 神经鞘瘤的细胞间质中易见到长间距胶原纤维。,免疫组织化学的基本原理是抗体与指示剂结合形成标记抗体，标记抗体与抗原结合形成显色的抗原抗体复合物。目前，一般运用免疫组织化学方法可以在组织原位检测肿瘤所含的抗原成分 肿瘤标志物，具有定性、定位、定量的优点，已广泛用于肿瘤诊断、鉴别诊断、病因和癌变机理的研究。 肿瘤标志物一般是指肿瘤组织与正常组织比较，特别明显增高或减少的化学物质（如蛋白质）。但是，迄今为止，尚未找到特异性的肿瘤标志物。,(四)免疫组织化学,抗体有多克隆抗体与单克隆抗体。 多克隆抗体制备方便、敏感、价廉，缺
19、点是非特异性交叉反应较多，抗血清效价不稳定。 单克隆抗体抗原特异性强、效价稳定。 荧光素标记抗体 荧光素作为指示剂的称为荧光素标记抗体， 酶标记抗体 酶作为指示剂的称为酶标记抗体。 随着免疫标记技术的发展，由直接法、桥法、PAP 法、ABC 法、免疫金银法、链霉菌抗生物素蛋白-过氧化酶法（SP）、双重标记染色法等。 目前常用的是SP 法和ABC 法。,体内有5 种中间丝角蛋白（keratin, CK）神经微丝蛋白( neurofilament, NF）胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）结蛋白（desmin, Des）波形蛋白（vime
20、ntin, Vim） 抗中间丝抗体是有较大实用价值的一组抗体，具有较好的抗原特异性。,角蛋白存在于上皮细胞，基本上不存在于有间叶组织； 波形蛋白存在于所有间叶组织中，不存在于上皮细胞中，因此其抗体对于鉴别间叶性肿瘤和上皮性肿瘤有很大实用价值。 结蛋白存在于肌组织中，其抗体用于标记横纹肌、平滑肌肿瘤，可与其他间叶组织肿瘤鉴别。,肌动蛋白（actin）、肌球蛋白（myosin）以及肌红蛋白（myoglobin）都是肌源性肿瘤的标记物。 纤连蛋白（fibronectin ，FN）存在于基底膜和外板，还可存在于纤维细胞，滑膜细胞、间皮细胞和纤维组织细胞的胞浆中，当然也在这些细胞来源的肿瘤中显示。 层连
21、蛋白（laminin ）存在于上皮细胞的基底膜和某些间叶细胞的外板中，在某些肿瘤中也显示。 第8 因子相关抗原（factor related antigen,F- RAg ）由血管内皮细胞合成，也存在于巨核细胞和血小板中，是内皮细胞的特异标记物。在毛细血管内皮、血管瘤、分化好的血管肉瘤的瘤细胞中呈阳性反应，在大血管的内皮细胞、肾小球毛细血管及分化差的血管肉瘤等则呈弱阳性或阴性反应。,荆豆凝集素(ulex europasus 1 lectin,UEA-1)是一种能与L-岩藻糖特异性结合的植物凝集素，能在内皮细胞和相应的肿瘤中显示，敏感性比F-RAg高，但也能与一些胚胎性和正常上皮以及相应肿瘤发生
22、反应，故特异性较低。 1抗胰蛋白酶（1-antitrypsin, AAT ）、1抗糜蛋白酶（1-antichymotrypsin, AACT ）主要存在于单核巨噬细胞和肝细胞中。 溶菌酶（lysozyme）存在于单核巨噬细胞、粒细胞、许多上皮细胞和软骨细胞中。小胶质细胞也可表达溶菌酶、AAT 、AACT。AAT 和AACT 也可出现于其他肉瘤和癌中，所以尚不能将此作为特异抗标记物。,上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA ）正常分布于乳腺及其他分泌上皮及其胚基中。 上皮性肿瘤中几乎都呈阳性肝细胞癌和基底细胞癌则为阴性。一般软组织和骨组织肿瘤均阴性，但“滑
23、膜肉瘤”、间皮肉瘤、上皮样肉瘤以及脊索瘤为阳性。在一些淋巴瘤如淋巴细胞消减型Hodgkin 病、Kil型淋巴瘤、组织细胞型淋巴瘤常呈阳性。EMA 在室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、脑膜瘤、绒毛膜细胞癌、不成熟的畸胎瘤、神经内分泌肿瘤中为阳性，在内分泌肿瘤中，除胰岛细胞瘤外均为阴性，在肾母细胞瘤、肝母细胞瘤呈阳性，造釉细胞瘤中也为阳性，骨髓瘤显阳性，但其他白血病中均为阴性，黑素瘤均呈阴性。,癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA ）出现于胚胎时期胃肠粘膜上皮细胞内，随胚胎发育成熟，抗原水平逐渐下降，胎儿分娩后，此抗原消失。 消化道上皮细胞癌变时，癌变细胞又具有合成、分泌此
24、抗原的功能，在细胞和血清中均可测得此抗原。胃肠道的某些非肿瘤性疾病也可产生一定量的CEA 。必须指出，CEA 不仅见于胃肠道上皮性恶性肿瘤，也可见于胰腺癌、交界性粘液性囊腺瘤、粘液腺囊腺癌、交界性浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌、子宫颈鳞癌、腺癌及不典型增生、子宫内膜腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺髓样癌、移行细胞癌、肌母细胞瘤中，故尚不能作为确切的肿瘤标记。,甲胎蛋白（-fetoprotein , AFP）见于正常人胚肝细胞，随着胎儿发育成熟，肝细胞内AFP 的合成亦逐渐减少，分娩后不久即完全消失。在胚胎时期，除胚肝细胞外，内胚窦细胞亦可分泌甲胎蛋白。故在肿瘤中，除肝细胞癌外，卵巢内胚窦癌也可分泌AFP
25、 。此外，肝细胞癌旁的肝硬化细胞内亦有高水平的AFP 。 胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillay acidic protein , GFAP ）是星形胶质细胞主要成分。反应性胶质细胞增生、各种星形细胞瘤、室管膜瘤、部分脉络丛乳头状瘤、血管母细胞瘤个别少枝胶质细胞瘤以及向胶质细胞分化的肿瘤（髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经节胶质瘤、混合性胶质瘤、松果体瘤等）均能表达GFAP 。神经系统以外能表达GFAP 的肿瘤是唾腺多形性腺瘤、肌上皮瘤和畸胎瘤。,S-100 蛋白是一种实用价值较大的肿瘤标记物，在各种星形细胞肿瘤、神经鞘瘤、少枝胶质细胞瘤、室管膜瘤、神经纤维瘤、周围性恶性
26、神经鞘膜瘤、颗粒细胞瘤（先天性颗粒细胞瘤除外）、黑色素瘤中均为阳性。此外在软骨肿瘤、脊索瘤、脂肪瘤、混合瘤中的肌上皮细胞和乳腺纤维腺瘤的肌上皮细胞、乳腺管内乳头状瘤和导管瘤的部分细胞中为阳性。颈动脉体瘤的支持细胞也为阳性，在脑膜瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤中也有所表达。,髓磷酯碱性蛋白（myelin basic protein , MBP ）是髓鞘结构蛋白的主要成分，是少枝胶质细胞、schwann 细胞及其相应肿瘤的特异性标记物。 自然杀伤淋巴细胞单抗Leu-7 也能在少枝胶质细胞、schwann 细胞以及相应肿瘤中表达，Leu-7 也能在神经元、神经内分泌细胞及其相应的肿瘤中表达。,神经微
27、丝蛋白是神经元特异性中间微丝，存在于神经元胞体和胞突，源于神经元和神经内分泌细胞的肿瘤中都可有不同程度的表达。 神经元特异性烯醇化酶（neuron specitic enolase, NSE）、突触囊泡蛋白（syoaptophysin,SY ）、嗜铬颗粒蛋白（chromogranin A,CHG-A）、嗜铬颗粒膜蛋白（chromomebsin B, CHM-B ）、降钙素（calcitonin）、铃蟾肽（bombesin）、神经降压素（neurotensin ）、生长激素释放抑制因子（somotostatin ）、加压素（vasopressin ）、催产素( oxytocin ）、后叶激素运载
28、蛋白（neurophysin）、胰多肽( PP ）、P物质、脑啡肽（enkephalin ）、活动素（motilin ）、5-羟色胺（serotonin,5-HT）、肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine ）、多巴胺（dopamine ）等分别存在于各种神经元、神经内分泌细胞、内分泌细胞及其相应的肿瘤中，可作为参考标记物。,垂体肿瘤可根据其所含激素，如生长激素、催乳素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、滤泡刺激素（FSH）、促黄体生成激索、促甲状腺素（TSH ）的表达对肿瘤作出激素功能分类。 胰岛细胞瘤根据所含激素可分为胰岛素瘤、胃分泌素瘤、高血糖素瘤、生长
29、抑素瘤（somatostatinoma ）、致腹泻性肿瘤（diarrheogenic tumor）以及分泌舒血管肠多肽（vasoactive intestine polypeptide,VIP）和多种其他激素（绒毛膜促性素激素、降钙素、5羟色胺和前列腺素等）的肿瘤。所谓非功能性胰岛细胞瘤即临床上不显症状，但仍含微量激素。,碳酸酐酶C存在于正常脉络丛上皮细胞和少枝胶质细胞中，但仅在脉络丛乳头状瘤中表达。 HMB45 是抗人黑色素细胞的单克隆抗体，对人黑色素瘤有高度特异性。对胎儿表皮正常黑色素细胞、交界痣和Spitz 痣也显阳性，而成人表皮内黑色素细胞和大多数皮内痣则呈阴性。个别汗腺癌、乳腺癌和骨
30、髓瘤呈阳性。 碱性磷酸酶存在于骨母细胞性瘤细胞和肝细胞癌中。 酸性磷酸酶存在于前列腺癌和巨细胞瘤中。,绝大多数淋巴瘤表达白细胞共同抗原（LCA )，而非淋巴组织肿瘤均不表达此杭原以下介绍有关这方面的鉴别。 B1 ( CD20 ）、B4( CD19 ）和Leu14 ( CD22 ) 3 种抗体能检测前B和B细胞的表面抗原。CD21 ( B2）出现比全B细胞抗原迟，丢失早。CD21 对鉴别B细胞淋巴瘤亚型有帮助。L26 能与淋巴组织和外周血中大多数B淋巴细胞反应，尤其与无核裂细胞和免疫母细胞反应最强。 大多数胸腺T细胞和正常成熟T细胞中存在CD2，在前T细胞中缺乏这种抗体。CD5 ( T1，Leu
31、1）抗原存在于胸腺T细胞和成熟T细胞，也存在于大多数小细胞淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病中。CD3 ( T3 , OKT3 , Leu4 ）对T细胞特异，可作为常规筛选T细胞的良好标记物。CD7 ( 3A1 , Tu14 , Leu9）在所有胸腺T细胞和成熟T细胞中均表达。CD45RO ( UCHL1）是全T细胞单克隆抗体，可识别大多数胸腺T细胞和活化T细胞以及少数静止T细胞。绝大多数T细胞和T细胞淋巴瘤表达UCHLI , CD4 ( T4）表达于胸腺外围T细胞的辅助细胞。CD8 ( T8）表达于T 抑制细胞。,CD34 ( MY10 ）存在于造血干细胞和成髓细胞中，分化到前髓细胞阶段便丧
32、失。CD33 ( My9 ）、CD13 ( MY7 ）、CD15 （LeuM1 , MY1）存在于各期髓细胞和单核细胞中。CD11b ( Mol ）存在于各期单核细胞和髓细胞成熟后期。CD14 ( Mo2）主要存在于单核细胞，也存在于滤泡树突细胞和某些巨噬细胞。此可作鉴别。 MAC387 在单核巨噬细胞系统中许多细胞，如窦组织细胞、反应性组织细胞、肺泡巨噬细胞、肿瘤中浸润的巨噬细胞、上皮样细胞、巨细胞以及脑小胶质细胞中均能表达。组织细胞增生症X 、皮病性淋巴结中组织细胞、组织细胞性淋巴瘤瘤细胞表达MAC387。,TdT 主要位于胸腺T细胞中，也存在于骨髓的前B细胞中，是急性白血病和淋巴母细胞性
33、淋巴瘤的一个良好标记物。 CD10 ( CALLA）是急性淋巴细胞性白血病的共同抗原，主要用于急性白血病亚型的确定。溶菌酶存在单核巨噬细胞和粒细胞中，不存在于B或T细胞中，可作为真性组织细胞瘤的标记物。 CD15（LeuM1 、MY1 ）是粒单核细胞相关抗原，也可作为Hodgkin病R-S细胞的标记物。 CD30 (Ki-1 , BerH2）能与各型Hodgkin病中的R-S细胞反应。在活化B和T细胞、B免疫母细胞性淋巴瘤、部分T细胞淋巴瘤中也有Ki-1阳性细胞。Ki-1阳性细胞均具有特征形态，即细胞体积大、异形、核单个或多个、多形性、染色深、胞浆丰富、嗜碱、易侵犯淋巴窦、呈粘附性生长方式。K
34、i-1 只能用于冰冻切片，BerH2则可用于石蜡切片,HLA-DR ( la 抗原）见于大多数B细胞、单核细胞和粒细胞中。浆细胞和T细胞大多缺乏此抗原。应用免疫标记物诊断淋巴瘤白血病主要有以下几方面： 确定病变是肿瘤性还是反应性增生； 确定肿瘤是淋巴瘤还是非淋巴组织肿瘤； 淋巴瘤的免疫分型和白血病的免疫分型。 此外，病毒抗原标记也常用于人类肿瘤的研究。如人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有16个亚型，HPV-16可能与宫颈癌有关。HPV-1在宫颈不典型增生中阳性率高，在宫颈癌中不表达。型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus ， HSV-2）与人
35、宫颈癌关系较密切，阳性率较高。乙型肝炎核心抗原( HBcAg）及乙型肝炎表面抗原（HBsAg ）常用于肝癌研究。,正常胃粘膜p21WAF表达阳性,胃粘膜非典型增生p21WAF表达阳性,胃高分化腺癌p21WAF表达阳性,正常胃粘膜p53表达阴性,胃粘膜非典型增生p53表达阳性,胃高分化腺癌p53表达强阳性,人胃癌细胞p53表达强阳性,处理后人胃癌细胞p53表达弱阳性,人胃癌细胞Cmyc基因表达强阳性,处理后人胃癌细胞Cmyc基因表达阴性,未处理HL-60细胞Bcl-2表达强阳性,处理的HL-60细胞Bcl-2表达弱阳性,未处理HL-60细胞 Bax表达弱阳性,处理的HL-60细胞Bax表达强阳性
36、,（五）亲和化学反应,亲和化学反应的原理是化合物间的自然亲和反应，即配体（如蛋白质、凝集素、固醇类激素等化合物）与细胞内相应受体（糖、蛋白质）特异结合成复合物的反应。这些化合物先与酶（如辣根过氧化物酶等）、生物素或荧光素结合成“标记化合物”，再与受体结合形成显色的“标记化合物一受体复合物”，即可用于检测受体的数量和分布。日前研究和应用较多的是凝集索受体和雌、孕激素受体。,凝集素（lectins）是一种从各种植物、无脊椎动物和较高等的动物中提取的糖蛋白或结合糖的蛋白质，因其可凝集红细胞(含血型物质)，故名凝集素。纯化的凝集素至今已有100多种,常用的为植物凝集素。如刀豆凝集素(conA), 双花
37、藕豆凝集素(DBA), 扁豆凝集素(LCA), 豌豆凝集素( PSA), 菜豆凝集素(PHA), 花生凝集素(PNA), 蓖麻凝集素(RCA), 槐凝集素(SJA), 大豆凝集素(SBA), 荆豆凝集素(UEA-1), 麦胚凝集素(WGA)以及Bandelraea simpliclqolia 凝集素(BSL)。,凝集素最大的特点是每种凝集素只对特殊的糖（单搪或寡糖）结构具有特异性亲和力。凝集素受体是存在细胞内和细胞膜的寡糖分子（糖蛋白和糖酯）。细胞的凝集素受体在胚胎不同分化阶段、细胞的不同成熟过程、代谢变化以及细胞恶性转化等过程中可发生正常成分的丢失、增加、分布改变以及出现异常成分的现象。因此
38、凝集素可以作为分子探针来研究正常细胞、增生细胞、不典型增生细胞、癌变细胞、恶性程度不同和不同种类的肿瘤细胞，为肿瘤的组织起源、癌变机理、诊断和鉴别诊断提供依据。例如菜豆凝集素受体在正常胃粘膜为阴性，但在胃炎、中轻度不典型增生、中重度不典型增生的胃粘膜以及胃癌细胞中阳性率逐渐上升，胃癌细胞阳性率达90 % 。多种凝集素受体在不同肿瘤中的阳性和阴性的不同组合，有助于对肿瘤类型及分化程度的判定。,目前，发现含雌激素受体及孕激素受体的肿瘤有乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、恶性黑色素瘤、结肠类癌、脑膜瘤、胶质细胞瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、卵巢癌等。 雌激素受体和孕激素受体的测定已广泛应用
39、于乳腺癌，通常受体阳性的乳腺癌对内分泌疗法反应好，缓解期长，复发晚、复发少，患者存活期长。受体水平与肿瘤分化程度呈正相关。受体阴性的乳腺癌对内分泌疗法反应差。目前，雌、孕激素受体测定也逐渐应用于胃癌、子宫内膜癌、宫颈癌、脑膜瘤等肿瘤。,三、良恶性肿瘤的区别 1良性肿瘤,良性肿瘤通常生长缓慢，呈膨胀扩展，边界清楚，常有包膜，肿瘤分化好，细胞异型性小，核分裂象不易见到，各种细胞器、膜结构、细胞连接变异不大；一般不复发或仅少数复发，不转移，通常预后良好，如果良性肿瘤位于重要的解剖部位或者分泌过多的激素，可产生严重危害，甚至危及生命。,2恶性肿瘤,恶性肿瘤通常生长迅速，呈浸润性生长，可破坏周围组织，无
40、包膜或者仅有假包膜；肿瘤分化差，组织及细胞形态与其相应的正常组织相差甚远，异型性大，排列紊乱或极性丧失，细胞核形状不规则，常有不同程度的深染，核仁增大增多，核分裂象增多，并出现病理性核分裂象；肿瘤内多出现继发性改变，如出血、坏死、囊性变、感染等。超微结构也有不同程度改变。肿瘤细胞代谢功能不正常，核酸代谢旺盛，酶谱改变，细胞的遗传性有显著改变。肿瘤浸润广泛，经常复发，容易转移，危及生命。低度恶性肿瘤其生长特性及病理形态接近相应的良性肿瘤。,根据肿瘤对人体危害轻重不同，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良恶性肿瘤的鉴别依据主要为分化，此外，转移、复发也是重要的判断依据。但这种区别也其有相对性。无转移性的肿
41、瘤属良性肿瘤，有转移性的肿瘤属恶性肿瘤。恶性肿瘤中转移率低的其生物行为接近良性肿瘤，良性肿瘤中复发率高的其生物行为接近恶性肿瘤。此外，不少良性肿瘤可发生恶变成为恶性肿瘤，罕见情况下恶性肿瘤可转化为良性肿瘤 虽然“转移性”是判断肿瘤良恶性的最本质的标准，但在临床和病理的实际工作中尚须在肿瘤出现转移之前作前瞻性的诊断和治疗。肿瘤的生长特性、大体形态、组织结构、细胞形态、核分裂象的多寡、超微结构等多方面的因素也是判断良恶性的依据。除了“转移”有质的改变外，上述因素只有量的变化，因此要判断肿瘤的良恶性决非易事，需要长期工作的经验积累才能胜任。,3交界性肿瘤,良性肿瘤和恶性肿瘤之间界线并非绝然，良性向恶
42、性演变也呈渐进性，因此客观上存在着一些良恶性之间的中间型肿瘤、临界性肿瘤或交界性肿瘤。此外，客观上难以区别良恶性的肿瘤也可称为交界性肿瘤。属于交界性肿瘤的有交界性浆液性囊腺瘤、交界性粘液性囊腺瘤、皮肤隆凸性纤维肉瘤、非典型性纤维黄色瘤、丛状纤维组织细胞瘤、非典型性脂肪瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、非典型性甲状腺瘤、膀胱移行细胞乳头状瘤等。,癌前疾病概念:指具有潜在恶变的某些疾病,癌前疾病可以是获得性的，或者遗传性的。遗传性肿瘤综合征患者具有一些染色体和基因异常，使他们比其他人患某些肿瘤的机会大大增加。获得性癌前疾病则可能与某些生活习惯、感染性疾病或一些慢性炎性疾病有关。,大肠腺瘤慢性子宫颈炎,
43、伴子宫颈糜烂乳腺纤维囊性病, 亦称乳腺囊性增生症慢性萎缩性胃炎, 伴肠上皮化生溃疡性结肠炎皮肤慢性溃疡 粘膜白斑,常见的癌前疾病,癌前病变,概念:指具有潜在恶变可能的病理变化非典型性增生 (异型增生) 在增生的基础上出现一定的异型性, 但还不足以诊断为恶性的病变。 这个术语主要用于上皮，包括被覆上皮（如鳞状上皮和移行上皮）和腺上皮（如胃肠粘膜、乳腺导管上皮、宫内膜腺上皮）。,鳞状上皮不非典型性增生分为3 级： 级为轻度不典型增生，不典型增生的细胞仅占整个上皮层下1/3部分；级为中度不典型增生，不典型增生的细胞占上皮层下1 / 2 ；级为重度不典型增生，不典型增生细胞达全层上皮的2 / 3 以上
44、范围。,胃粘膜上皮的不典型增生也分为3 级。 级为轻度不典型增生，腺管的形态、排列改变不明显，上皮细胞增大，排列略有紊乱，核变为长圆或杆形，体积变大而深染，或出现大核仁，分裂象略增多； 级为中度不典型增生，上述细胞和核的异常和排列紊乱的现象存在，出现少数异型性较明显的细胞，分裂象增多，腺管的排列有背靠背及共壁现象； 级为重度不典型增生，细胞有明显的异型性，腺管的排列明显异常，失去极性，大小不一，常出现管腔内乳头和管腔外的芽蕾。,上皮内瘤变,目前较多使用上皮内瘤变这一概念来描述上皮从非典型增生到原位癌这一连续的过程，将轻度和中度非典型增生分别称为上皮内瘤变I 级和级，重度非典型增生和原位癌称为上
45、皮内瘤变级。 例如，子宫颈上皮内瘤变I级、 级和 级。 将重度非典型增生和原位癌统称为上皮内瘤变级，主要是因为重度非典型增生和原位癌二者常常难以截然划分，而且其处理原则基本一致,子宫颈上皮内瘤变 I、 、 级,宫颈原位癌,原位癌、早期癌、微小癌、隐匿癌,原位癌是指癌细胞仍局限于上皮层内的癌。基底膜完整。常见的原位癌有宫颈原位鳞形细胞癌、官颈原位腺癌、宫颈混合性原位鳞腺瘤、皮肤Bowen 病、乳房小叶原位癌、乳房原位Paget 病、膀胱原位移行细胞癌、喉原位鳞形细胞瘤。原位癌可进一步发展为早期浸润癌，偶而原位癌可消退。原位癌的病变范围往往为局限性，也可呈多灶性或累及较大的区域。 早期癌是指原位癌伴有早期浸润。所谓早期是指仅有微灶浸润。胃肠道癌早期浸润是指癌浸润未超过粘膜下层；宫颈鳞形细胞早期浸润癌是指浸润灶的范围限于自基底膜起至3mm 深度的间质，这种浸润只有在显微镜下才能见到。一般认为浸润灶的深度小于lmm 者不会伴有淋巴结转移，仍可按原位癌治疗。浸润灶深度大于1mm小于5mm 或3mm 者少数可有转移。,
