1、西南大学 药学院 药学 瞿大海祝学弟学妹考个好成绩名词解释药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用的科学。 量效关系：药物的毒性效应在一定的范围内成比例，称为量效关系。 治疗指数：通常将药物实验动物的 LD50 和半数有效量 ED50 的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 致畸性：指胚胎在器官发生期给予某种药物后，引起的永久性结构或功能畸形，称为致畸性。 急性毒性试验：指机体一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 药物的局部毒性作用： 药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。 全身毒性： 药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 终毒物： 指与内源性靶分子起作用，并导致结构和
2、功能改变的毒性作用化学物质。 有毒：指具有产生一种未预料到或有害于健康作用的特征。毒性： 指理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。毒物 ：指人工制造的毒性物质，广义上可包括药物。毒素 ：一般指天然存在的毒性物质。毒性反应： 指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织发生的危害性反应。药物的局部毒性作用 ：药物仅在首次接触的局部产生毒性效应。全身毒性 ：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。终毒物 ：指与内源性靶分子起作用，并导致结构和功能改变的毒性作用化学物质。化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周组织供氧不足。药物毒理学：是一门关于研究药物对机体有害作用
3、的科学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。毒性反应：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。毒代动力学：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数，定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律与特点。半数致死量：指能引起 50%的动物或实验标
4、本产生死亡的浓度或剂量。描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。应用毒理学：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床前安全性评价内容类似该研究范畴。 量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。安全系数：根据所得的最大无作用剂量（NOAEL）提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的
5、不确定因素而设置的转换系数。 安全范围：LD01/ED99，主要用于单次给药。适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。 抗性：一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。耐受：对个体是指获得对某种化学物毒作用的抗性，通常是早先暴露的结果，也用于在暴露前即具有高频率的抗性基因的群体。 不可逆作用：指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成得损害作用可进一步发展。 过敏反应：也称之为变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。 特异体质反应：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 选
6、择毒性：指一种毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；功只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不产生毒性作用。绝对致死量：指引起一群个体全部死亡的最小剂量。 半数致死量：指引起一群个体 50%死亡的剂量，也称致死中量。是通过统计学方法计算所得。 最大耐受量：指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。 半数效应剂量：是指外源化学物引起机体某项指标发生 50%改变所需的剂量。 半数毒效应剂量：指毒物引起机体某项指标产生 50% 损害效应的剂量。 最大无作用剂量：也称为未观察到作用剂量,亦称为未观察到损害作用剂量 指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前认识水平，
7、用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。 剂量效应关系：不同剂量的外来化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间关系。突变：遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。直接致癌物：本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物。 非遗传毒性致癌物：不与 DNA 反应，间接影响 DNA 并改变基因组导致细胞癌变，或通过促长作用、增强作用导致癌的发展。 致畸物：凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育使其出生时具有畸形的外源性化学物。毒效动力学：主要是研究化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，并产生毒效应的一个
8、毒理学分支。肝脏：1.药物引起肝损伤的类型：（6 种） 肝细胞蜕变或死亡；脂肪肝；胆汁淤积；血管损伤；肝硬化；肿瘤。2.针对肝损伤如何进行评价？ 答：肝毒性综合征：肝脏损伤可以是急性或慢性的，可涉及肝细胞死亡、肝血管损伤、胆汁形成和流动受损、良性或恶性肿瘤；形态评价：实验动物组织切片用光学或电子显微镜检查是最有价值的，可获得肝损伤区域和性质的直接资料；血液试验：通过血液检查能很好地了解肝脏损伤的性质和程度。3.药物引起肝损伤的原因是什么？生理学方面：肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，最易直接受原形药物的影响，通常使肝脏处于具有潜在毒性作用药物最高浓度中。此外，肝脏是体内药物生
9、物转化的初级器官，具有对药物代谢的首过效应，部分药物经过代谢形成毒性物质；形态学方面：中央小叶有最高浓度的生物转化酶系细胞色素 P450，成为大量药物和其他化学物质生物转化的场所，该区域具有最强的解毒作用，由此也可成为药物在肝内经过细胞色素 P450 代谢生成毒性产物的最初靶位。4.“药物对肝脏的毒性作用”肝损伤类型典型药物或毒物:肝细胞死亡:对乙酰氨基酚、抗代谢药;脂肪肝:丙戊酸、四环素水杨酸盐、乙醇、四氯化碳;小管胆汁淤积:第一代头孢菌素、氯丙嗪、雌激素、红霉素;胆道损害:甲胺蝶呤、维生素 A;血管损伤:达卡巴嗪、吡咯双烷类生物碱;肿瘤:雄激素类、亚硝酸盐、黄曲霉素5.肝脏的毒性机制包括哪
10、几方面？（1）脂质过氧化（2）不可逆地与大分子结合（3）内环境中钙离子平衡失调（4）免疫反应6.肝细胞为何易受到药物损伤？及其损伤部位在哪里？答：肝脏第区带高浓度的生物转化酶系细胞色素 P450 ，是大量药物和其他化学物质的转化的场所。药物不论通过哪种途径进入体循环都将被肝脏提取和（或）代谢。肝脏能容纳 30%循环血液血量，因此血药浓度也与药物浓度密切相关。肝脏最容易受损的部位在第区带，这一区带也是的细胞色素 p450 代谢生成毒性产物的最粗靶点。该带氧分压低，细胞营养成分差，最易受损。7.常规性肝功能评价中检测指标：ALT(丙氨酸氨基转移酶) AST（天冬氨酸氨基转移酶）ALP（碱性磷酸激酶
11、）GGTP（ 谷氨酰转肽酶）附：药物对肝损伤的评价 a 血清白蛋白，血清白蛋白卡那霉素庆大霉素链霉素。奈替米星的肾毒性虽是氨基苷类抗生素中最低者，但仍需引起注意。当这类药物与头孢噻吩、头孢唑啉、两性霉素 B、多粘菌素 B 或万古霉素合用时，可增加肾毒性发生。 3）组织学最初可见溶酶体改变，随后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现小管细胞坏。使用临床常用量后最早的损伤可见溶酶体体积和数量增加。溶酶体含有髓样小体，具有不确定的磷脂电子密度板状结构。氨基苷类产生肾脏磷脂为溶酶体水解酶如鞘磷脂酶和磷脂酶受抑制所致。心血管系统：1.药物对心血管损伤的疾病类型 a 心力衰竭（钙离子通道阻滞剂代表药维拉
12、帕米、地尔硫卓。 受体抑制剂代表药普萘洛尔） b 心律失常（Na K Ga） c 心肌炎与心肌病（损伤药物可卡因） d 心包 e 心脏瓣膜病 f 高血压、低血压 g 血管炎2.药物引起心血管系统损害的类型有：动脉粥样硬化、心肌炎、心包炎、心肌病、对核酸合成的干扰、心跳骤停、心律失常、心肌缺血与心肌梗死、心瓣膜损害、心绞痛、血管病变、高血压症、低血压症、尖端扭转室性心动过速。3.“药物对心血管系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对心血管系统有毒性作用？心肌炎：磺胺、青霉素、四环素、链霉素；心肌病：阿霉素；心脏骤停和心脏性猝死：奎尼丁、洋地黄、巴比妥类、二硫化碳、氯气；心律失常：吩噻嗪、奎尼丁；缺
13、血性心脏病：吲哚美辛、；心力衰竭：吩噻嗪、普鲁卡因胺、吲哚美辛、二甲麦角新碱；动脉粥样硬化：氯乙烯、砷、二硫化碳；高血压：皮质激素类药物、避孕药、可乐定。6.够引起心血管系统毒性作用的药物有哪几类？分别举出代表药 强心药：强心苷、多巴胺 抗心绞痛药：硝酸甘油、钙拮抗剂、血管扩张药（双嘧达莫）抗高血压药 可乐定、胍乙啶、 受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等）、非选择性 受体阻滞药（酚妥拉明） 抗心律失常药：I 类抗心律失常药，钠通道阻滞剂（奎尼丁、利多卡因、普罗帕酮）、二类抗心律失常药（普萘洛尔）、三类抗心律失常药（胺碘酮）、四类抗心律失常药（维拉帕米）7.强心甙中毒的常见诱发因素包括哪
14、些？ 答：给药不当，给药量太大或给药速度太快。低钾血症或低镁血症。心肌对强心苷的耐受性降低，如急性弥漫陛心肌损害、心肌梗死、心肌炎和肺源性心脏病等。肝肾功能不全，致体内蓄积。钙与强心苷有协同作用，高钙血症易致强心苷中毒。甲状腺功能低下，易致强心苷的清除率降低。 呼吸系统：1.呼吸系统那种细胞最易受到药物代谢损伤 答：（呼吸系统有的细胞类型 a 上皮细胞 b 肺血管内皮细胞 c型型肺泡上皮细胞）其中型肺泡上皮细胞是参与化合物代谢转化的主要细胞，最易受到化合物其代谢物的毒害。2.吸入型药物沉积在肺部的最大原因及其部位a:主要是药物微粒粒半径为其主要因素。主要在其肺泡。3.药物引起呼吸系统毒性的机制
15、包括哪些？ 答：1.引起呼吸中枢抑制；2.引起呼吸中枢麻痹；3.介导的氧化损伤；4.细胞毒药物对肺泡的直接损害；5.细胞内磷脂的沉积；6.介导 P 物质的释放；7.致癌变作用 4.药物引起呼吸系统毒性作用的机制（一）颗粒物的沉积和清除（二）氧化负荷（三）肺的毒性介质（四）细胞增殖（五）超敏反应5.坏死和凋亡的区别：a:凋亡是机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。b 指在损伤因子的作用下，活体内局部组织、细胞的死亡称为坏死。6.药物引起呼吸系统损害类型：气道反应；肺水肿；肺纤维化；肺癌。7.“药物对呼吸系统的毒性作用”一章中归纳了哪些物质对呼吸系统有毒性作用？ 刺激反应：乙醚；
16、气道反应：拟胆碱药物、组胺、各种前列腺素、白细胞因子；药物性肺炎：青霉素类、磺胺类、氯丙嗪、干扰素、皮质激素；药物性肺纤维化：醛固酮类药物、马利兰（白消安）、他莫昔芬；药物性哮喘：阿司匹林、胆碱类药物、麻醉类药物、酶类药物；药物性肺水肿：镇痛药：美沙酮；镇静催眠药：地西泮；降压利尿药：氢氯噻嗪；钙通道阻滞剂：硝苯地平；抗肿瘤药：阿霉素；药物性肺栓塞：甲胺蝶呤、地塞米松、氯米芬、他莫昔芬、氯丙嗪；药物性肺出血：肝素、枸橼酸钠、尿激酶、奎尼丁；药物性肺癌：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥；药物性肺动脉高压：阿米雷司、普萘洛尔、环孢素、鱼精蛋白；药物性肺血管炎：苯妥英钠、青霉素、金盐、碘化物、磺胺类药
17、物。8.常用的呼吸药有哪些？（6 个）异丙基肾上腺素；舒喘灵；氯喘；氨哮素；氨茶碱；莨菪碱及异丙阿托品等配制液。9.论述药物性肺炎有哪些？（1）药物过敏性肺炎（2）药源性红斑狼疮样肺炎（3）药物间质性肺炎（4）药物性肺纤维化(5)药物性哮喘（6）药物性肺水肿（7）药物性肺栓塞（8）药物性肺出血（9）药物性肺癌（10）药物性肺动脉高压（11）药物性肺血管炎10.论述药物引起呼吸系统毒性的机制主要有哪些并各举一例药物。（1）引起呼吸中枢抑制：吗啡；（2）引起呼吸肌麻痹： 箭毒生物碱（3）介导的氧化损伤 ：呋喃妥因；（4）细胞毒药物对肺泡的直接损害 ：多柔比星；（5）细胞内磷脂的沉积 ：胺碘酮；（6
18、）介导 P 物质的释放 ：紫杉醇；（7）致癌变作用 ：环磷酰胺神经系统：1.药物神经系统损伤的类型有哪些？（1）按神经毒性靶器官毒性：a 神经元损伤（神经元凋亡、药物神经元损伤如多柔比星、阿霉素）b 轴索损伤（如有机磷酸酯类）c 髓鞘损伤（髓鞘水肿和脱髓鞘）d 影响神经递质功能（2）俺神经系统功能损害：a 脑损害和精神异常（四环素奎诺酮磺胺避孕药等）b 脑神经损伤（只要影响视神经、耳毒性、锥体外系反应如乙胺丁醇、异烟肼、氯霉素、青霉素、地高辛）2.药物引起神经系统损害的类型有：脑损害、颅神经损害、脊髓损害、神经肌肉损害、精神症状。3.影响神经毒性作用的因素？（6 个）血脑屏障、能量需求、轴索运
19、输、髓鞘形成与维护、神经传导、神经元损伤等。4.“药物对神经系统的毒性作用”一章中归纳了哪些药物对神经系统有毒性作用？阿霉素、氨基糖苷类抗生素、有机磷酸酯、长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇、胺碘酮、派克昔林、氯丙嗪、烟碱、苯妥英钠、丙咪嗪、利多卡因、异烟肼、阿托品。5.药物引起的神经系统损害按神经组织结构损害分类有哪些类型？各举一个代表药。神经元损伤：多柔比星轴索损害：长春新碱、秋水仙碱、紫杉醇髓鞘损害：胺碘酮影响神经递质功能：氯丙嗪 6.氯丙嗪对垂体的毒性作用表现为哪些？ 答：临床常用抗精神失常药氯丙嗪，可阻断结节。漏斗通路多巴胺能神经通路的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱：催乳素分泌增加，生长素
20、分泌减少；临床表现为溢乳一闭经综合征；女性闭经、溢乳，男性性功能下降，少数也可溢乳。儿童长期用药后影响发育。 内分泌系统：1.激素间相互作用方式 1.相互协调：不同激素发挥同样生理效应。2.相互拮抗：不同激素发挥相反生理效应。3.允许作用：激素对某个反应无直接影响，但它的存在可使别的激素效应得以实现或增强。2.简要说明丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制抑制甲状腺激素合成：通过抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸碘化及偶联，使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上。抑制外周组织的 T4 转化外 T3。长期用药后，可使大鼠肝微粒体二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶活性提高，促进 T4-葡萄糖醛酸苷的形成，后者经胆汁从
21、粪便排出，从而导致甲状腺激素的降低，负反馈抑制消失，TSH 升高，甲状腺增生。3.生物化学检查（1）垂体：垂体-甲状腺系统：血清促甲状腺激素(TSH)垂体-肾上腺皮质系统：血清促肾上腺激素(ACTH)垂体-性腺系统：血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)其它：促生长激素(GH)（2）肾上腺：尿 17-羟皮质类固醇，17-酮皮质类固醇血清皮质醇、皮质酮肾上腺内抗坏血酸含量。急性中毒时肾上腺内胆固醇含量。ACTH（3）性腺：血、尿中雄激素、雌激素4.简述垂体-甲状腺系统的毒性检测方法（1）免疫放射法测定血清促甲状腺激素（2）血清甲状腺素的测定（3）TRH 兴奋试验（4）甲状腺摄 131I 率
22、（5）T3 抑制试验5.简述糖皮质激素对肾上腺的毒理学机制 答：由于长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使垂体产生的 ACTH 长时间减少，从而导致肾上腺皮质功能丧失，产生促激素源性萎缩。6.简述氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体 产生锥体外系不良反应：（1）帕金森综合征（2）急性肌张力障碍（3）静坐不能（4）迟发性运动障碍7.药物对肾上腺的毒性作用主要表现为 1）促激素源性萎缩 2）损伤性萎缩 3）腺体增生8.对胰腺产生毒性作用的典型药物是（1）链脲佐菌素（2）四氧嘧啶 免疫系统1.药源性免疫介导疾病的实质是药物对免疫系统的毒性作用。“药物对免疫系统的毒性作用”一章
23、中归纳了哪些药物对免疫系统有毒性作用？药物引起组织损伤的机体免疫系统反应，分为：免疫抑制：烷化剂环磷酰胺、糖皮质激素、抗代谢药硫唑嘌呤、环孢素、抗艾滋病药齐多夫定、大麻素类等；过敏反应：型反应（-内酰胺类抗生素、蛋白制剂等）、型反应（非那西丁）、型反应（与免疫复合物有关）、型反应；自身免疫性疾病：中枢抗交感神经药（甲基多巴）、氟烷；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺（系统红斑狼疮综合征）。2.药物对机体免疫系统毒性反应可分为：免疫抑制作用导致机体对疾病易感性：1 抑制免疫细胞地增殖 2 抑制免疫细胞的分化 3 抑制 T 细胞活化免疫增强作用导致过敏性：I型：速发性过敏反应；型：抗体依赖性细胞毒过敏反应
24、；型：免疫复合物介导的过敏反应；型：迟发性过敏反应。自身免疫性疾病：3.可用于评价对免疫系统损伤情况的实验性指标包括哪些？ 答：(1)免疫球蛋白值；(2)T细胞和 B 细胞值；(3)皮肤变态反应；(4)体外试验；(5)免疫抗核抗体分析。 血液系统：1.药物对血液和骨髓的毒性作用：造血功能障碍、血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影响三个层次上阐述。2.中性粒细胞功能检测粒细胞趋化、吞噬与杀菌功能试验：趋化功能可用滤膜法检测；吞噬与杀菌功能可用白色念珠菌法检测；杀菌功能还能用溶细胞法，通过计数琼脂乎板上生长的菌落数计算杀菌率。白细胞粘附试验：白细胞在体外具有粘附于玻璃及异物的功能，该功能与白细胞的杀菌
25、和吞噬作用有关。3网织红细胞计数 方法：用煌焦油蓝等染色后，胞浆内可见蓝色网状、线状和颗粒状物质。意义：网织红细胞通常是骨髓造红细胞能力的指征、不仅有助于疾病的诊断，还能跟踪观察疗效，调节药物剂量。4.药物对血液的毒性有哪些？药物对红细胞的毒性作用基本上可分为：血红蛋白氧结合的竞争性抑制；红细胞被破坏造成循环红细胞数降低的药源性贫血。5.对血红蛋白的影响：1. 碳氧血红蛋白的形成 2高铁血红蛋白的形成 3硫血红蛋白的形成 4海因茨体溶血性贫血6.CO 血液毒性主要表现在：a 皮肤呈樱桃红色为特征表现 b 剧烈头痛.恶心呕吐.气促.晕厥无力.甚至昏迷死亡。7.“药物对血液系统毒性作用”一章中归纳
26、了哪些药物对血液系统有毒性作用？一氧化碳、氰化物、硫化氢；铅、华法林、双香豆素。8.化学物质引起的低氧症通常分为哪几种情况？（1）一氧化碳和血红蛋白结合（2）高铁血红蛋白血症（3）氧化溶血 9.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？ (1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时； (2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时； 皮肤：1.药物对皮肤的毒性类型有：（9 种）药疹；光敏反应；原发性刺激（皮肤结构改变、皮炎和皮肤色素沉着）；过敏反应；药物超敏反应综合征；氨苯砜综合征/砜
27、综合征；红人综合征；经皮吸收产生的全身中毒反应；化学物对皮肤附属器官的影响。 2.药物经过皮肤吸收的两条途径？通过表皮而被吸收；通过汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附属器官而被吸收。3.皮肤用药制剂毒性试验包括：（6 个）皮肤用药急性毒性试验；皮肤用药长期毒性试验；皮肤刺激试验；皮肤过敏试验；皮肤吸收试验；皮肤光敏试验4.能引起光敏性药物有？奎诺酮类（克林沙星司帕沙星氟罗沙星洛美沙星曲伐沙星环丙沙星诺氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星）b 磺胺类 c 四环素类（地美环素发生率高，四环素本身发生光敏反应不高）d 磺酰脲类 e 吩噻嗪利尿药类（红斑狼疮样反应）g 非甾体抗炎药 h 口服避孕药5.光敏反应产生的机制
28、a:光毒反应 b 光变态反应6.药物光敏反应产生的机制是什么？ 答：光敏反应产生的机制光毒性反应的机制：光毒性是致光敏剂吸收光量子后，再将能量传递给周围分子，引起细胞损害。按其致病和对氧的依赖性可分为氧依赖性和非氧依赖性。目前认为光毒作用的靶位点可能是细胞膜、细胞器以及 DNA，补体在此过程中起到了十分重要的作用。 全身用药：1.了解新药急性毒性的强弱a.以半数致死量 LD50 为例，化合物的 LD50 越小毒性越强。b.治疗指数：是指 LD50 与半数有效量 ED50 间的比值。c.新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于 10，才具有进一步作其他新药临床前研究的
29、价值。d.安全系数：是指基本无害剂量 LD5 与基本有效剂量 ED95 之间的比值，比值越大越安全。2.急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或 24 小时内多次（2 次间隔68 小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。包括定性（毒性反应的类型、出现和消失时间、可能的靶器官和死亡原因等）和定量（致死量、最大给药量、半数致死量等）等两方面内容。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值。3.LD50 测定的实验方法？（5 种）寇氏法、改良寇氏法（简化几率单位法）、何尔恩法、Bliss 法
30、、改进 Bliss 法（几率单位加权回归法）4. 根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，包括：（4 个）血管刺激性试验、体外流血试验、过敏性试验、热原试验5.急性毒性试验的目的、要求和意义？ 目的：了解新药急性毒性的强弱；为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；获取新药毒性反应信息；新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过 LD50 比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。此外，研究复方制剂新药时，还应判断配伍后与单药应用的毒性大小的差别。要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据中华人民共和国药品
31、管理法的规定，必须执行药物非临床研究质量管理规范。意义：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或 24 小时内多次（2 次间隔 68 小时）累积给药后，动物表现出的毒性反应。该项研究一般与药效学研究同时进行，以通过急性毒性研究资料和药效学研究资料，获得治疗指数或其他定量指标，初步判断试验药物是否有继续研究的价值，为深入全面研究该药物的毒性作用打下基础。一般药理学（安全药理学）：1. 一般毒理学（安全药理学）的概念，我国现行的新药临床前研究技术对一般药理学研究内容的要求主要包括哪些内容？一般毒理学：是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全药理学。 安全药理
32、学:研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。基本要求的主要内容： 对重要生命功能系统的影响：中枢神经系统；心血管系统；呼吸系统；其他观察指标：追加的安全药理学研究内容：中枢神经系统、心血管系统；补充的安全药理学研究内容：泌尿系统、自主神经系统、胃肠系统；其他研究：潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响。2.日本对一般药理学研究内容要求与我国的不同？日本对新药所做的一般药理项目较多，几乎覆盖了机体所有系统，这与药物本身的作用部位、作用机制以及用途有关。在涉及一个新药的一般药理试验时，应该根据实际情况取舍，但最基本的应该按照新药临床前研究指导原则所规定
33、的内容，并能反映药物作用的靶位及其所涉及的作用机制。特殊毒性：（遗传毒性、致癌作用、生殖和发育毒性、药物依赖性）1.“药物生殖和发育毒性作用”一章中归纳了哪些药物对生殖、胚胎发育有毒性作用？丙烯酰胺、砷酸钠、甲胺蝶呤、阿霉素、苯丁酸氮芥、马、沙利度胺（反应停）、异维 A酸、苯妥英、丙戊酸钠、烟碱、牛膝、合欢皮2. 特殊毒性试验：药物有一些毒性反应，常常只在经过较长的潜伏期以后或在特殊的条件下，才会暴露出来，其发生率较低，但造成的后果常较严重而难以弥补，这就是致突变性、致癌性、生殖毒性（致畸性）与依赖性，这几种毒性的试验通常被称为特殊毒性试验。3. 特殊毒性试验一般分为三个阶段：第一阶段六个试验
34、：致突变性三个试验（微生物回复突变试验、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验、啮齿动物微核试验）生殖毒性三个试验（一般生殖毒性试验、动物致畸胎试验、围产期毒性试验）。第二阶段试验包括八个试验：致突变性六个试验（基因突变试验，包括哺乳动物培养细胞基因突变试验，果蝇伴性隐性致死试验；染色体畸变试验，包括啮齿动物显性致死试验，精原细胞染色体畸变试验，包括动物短期致癌试验和哺乳动物培养细胞恶性转化试验）。第三阶段：为动物长期致癌试验。4. “人类药物依赖及戒毒药”一章中归纳的“易产生依赖性的药物”有哪些？8 阿片类药物；巴比妥及其他镇静催眠药；苯丙胺类药物；大麻类药物；可卡因类药物；致幻剂类药物；挥发剂类药
35、物；烟草类。5.造成精神依赖的原因有？答 a：奖赏效应 b 强化效应6.药物毒性作用类别（药物不良反应 ADR） ：副反应、后遗效应、停药反应；（药物毒性作用分为：毒性作用药源性疾病）毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性。7.毒性反应类型?（1）非共价键结合（2）共价键结合（3）氢键吸引（4）电子转移（5）酶反应8.靶分子是否产生毒性与下列因素有关?（1）能否与靶分子结合并进一步影响功能（2）在靶位是否达到有效浓度（3）改变靶点9.靶分子的毒物效应包括几方面?（1）靶分子功能障碍（2）靶分子结构破坏（3）新抗原形成10.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特
36、征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性11.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；12.药物对眼的毒性类型有：（8 种）染色和沉着；过敏反应；刺激性炎症；腐蚀灼伤；眼睑损害；眼球运 动障碍；晶状体混浊或白内障；视网膜和视神经病变。13.慢性毒性反应多损害：肝、肾、内分泌等；急性毒性反应多损害：循环、呼吸、神经系统 论述题1.新药临床前毒理学研
37、究目的：（1）发现中毒剂量（2）发现毒性反应（3）确定安全范围（4）寻找毒性靶器官（5）判断毒性的可逆性 意义：（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。2.药物毒性临床前评价通常做哪些试验?第一水平 急性毒性试验（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。第二水平 长期毒性试验（第一阶段）（1）两种品系、35 天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性
38、试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3）致突变活性第二阶段筛（4）生殖毒性试验；（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；（7）协同、增效、拮抗作用。 第三水平 长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物 2 年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。3.修复不全导致的毒性及机制?（1）组织坏死 ：（细胞损伤）此时分子修复机制无效，分子损伤不可逆；使得细胞坏死，从而细胞凋亡和细胞增殖（细胞外基质增殖，导致纤维化）进一步损伤终止。（2）纤维症：细胞损伤激
39、发大量细胞增生和细胞外基质生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。（3）化学致癌 第一步：（DNA 修复失败）毒物使得加成形成，氧化修饰，螺旋断裂，DNA 损害，此时 DNA 修复失败可遗传的改变，即突变，蛋白表达及功能改变有无；第二步：（调亡失败）DNA 修复失败，P53 蛋白增加，增殖周期 G0 期 G1 期 S 期 G2 期M 期，调亡失败后导致肿瘤。4.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效和时效关系；(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资
40、料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响；(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 5.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容? （1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告 5.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途
41、径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告 6.药物诱发过敏反应有哪些类型？其每种类型的作用机理是什么？（速发型）这类型是由 IgE 介导的特异性结合。其反应机制是：致敏细胞释放生物活性介质，使平滑肌收缩毛细血管扩张通透性改变，腺体分泌增加。（细胞病毒型或细胞溶解型）这类是由 IgG 和IgM 与细胞表面抗原结合。其反应机制是：IgG 或 IgM 与吧细胞结合，活化补体，巨噬细胞吞噬等。（免疫复合物型或血管炎型）这类是由 IgG 补体嗜中性粒细胞嗜碱性粒细胞参与。其反应机理是抗体抗原复合物沉积组织，活化补体引起中性粒细胞聚集和活化血小板。（细胞介导、迟发型过敏反应）这
42、类是由 T 淋巴细胞参与的。其作用机理是：致敏细胞介导释放细胞因子，激发局部损伤。7. 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄药物通过胃肠道吸收多数是被动转运形式，因此只有脂溶性大、解离度小的药物容易被吸收。在误用药物的解救时，常采用的方式之一是设法减少药物脂溶性，或增加解离度，以减少吸收增加排泄。气体药物经由肺部与经由小肠吸收的显著差别是不存在速率限制。首先，气体和挥发性溶剂为非离子型分子，可以不考虑其酸碱性和脂溶性；其次，覆盖于肺泡的上皮非常薄、毛细血管紧贴肺细胞，经吸入的药物非常容易通过；最后，血液流经整个肺部毛细血管网只要 3/4 秒，经由肺部吸收的药物可迅速被血液从局部除去。皮肤具有较好的屏障作用。药物经皮吸收第一相为透过角质层，是经皮吸收的关键；第二相为透过表皮层。机体总体液可分为三个区域：分别为血浆、组织间液和细胞內液；药物主要是与血浆蛋白结合、肝脏和肾、脂肪和骨髓等组织中储存。生物转化：是药物作为外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部位的酶对药物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理作用，并增加其水溶性以便加速从体内排泄的过程。药物的生物转化分为两步进行：第一步是氧化、还原或水解，使多数药物灭活；第二步是结合，药物与体内物质结合后，使药物活性降低或灭活，并使其极性增加。药物的排泄途径：尿液（最有效）、胆汁和乳汁等。
