1、病因与病因推断,第一节 病因的概念,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,Lilienfeld的病因定义,机体,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,轮状模式,三角模式,病因概念的发展,Henle-Koch原理,在相应疾病患者中总是能检出该病病原体(必要病因)；在其他疾病患者中不能检出该病原体(效应特异性)；能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病(充分病因)；能从患该病的动物中分离到相同病原体。,如果1小时前我吃了2片阿司匹林，现在肯定已经不头痛了。,如果1小时前我吃了2片阿司匹林，
2、现在很可能已经不头痛了。,假定其它因素恒定不变，如果C存在时发生E的概率高于C不存在时发生E的概率，则C为E的原因,一、病因的定义（cause of disease）,那些能使人群发病概率升高的因素，就可以认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,从这个定义出发，因果关系可以定义为： 事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别(X)的频率或特性，就会引起另一类别(Y)的频率或特征的改变，这样X就是Y的原因。 因果关系就是有时间先后的相关关系。,充分病因和必要病因机械决定论将原因分为充分原因、必要原因。 充分病因(sufficient cause)是指必然会导致疾病发生的最
3、低限度的条件和事件。 必要病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。,单因单果慢性病时代多因多果非必要非充分病因,二、病因模型,病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面甚或因果关系的路径。历史上的病因模型： 纯病因论；条件论； 因果模型有以下三类：,生态学模型,流行病学三角,轮状模型,病因网模型,例如，肝癌的病因网可以看作由三条主要病因链交错形成。,HBV感染,炎症,硬化,癌变,黄曲霉素,肝损伤,突变,癌变,水藻毒素,肝损伤,突变,癌变,病因网络模型,三、因果连接方式,单因单果 单一病因引起
4、单一疾病。这是传统的因果观，单因单果是不存在的。,x1y1结核杆菌结核,单果多因,单一病因引起多种疾病,单果多因,多个病因引起一种疾病,多因多果,多个病因引起多种疾病（指多个病因相互交叉）,多因多果实际上是将单因多果与多因单果结合在一起，全面反映事物的本来面目,直接病因和间接病因,病因x1病因x2疾病Y x1称为间接病因，离疾病结果较远，又称远因（导致疾病结局的概率较小） 多指较宏观的流行病学上的危险因素X2称为直接病因，即离疾病结果较近，又称近因（导致疾病结局的概率较大） 多指较微观的致病机致因素,如：静脉注射吸毒共同使用注射器注射器污染HIVHIV感染艾滋病发病,直接病因,间接病因,第二节
5、疾病发生的基本条件,1.宿主病因： 先天的：基因遗传、先天损伤、性别差异 后天的：锻炼、营养、知识、心理、习惯（多为特征）、年龄、发育 2.环境病因： 生物的：病原体、感染动物 理化的：化学药品、气象、地理、水质、大 气 污染 社会的：社会地位（经济）、风俗、家庭、教 育文化、医疗保健、职业,在公共卫生实践中的应用,采取不同的干预措施可以实现相同的目标进行何种干预可以根据实际情况进行选择(实施成本、实用性、可行性等),预防工作不能等到所有病因都搞清楚的时候才着手着眼已知的危险因素已可使我们获益匪浅,多病因(危险因素),1.低体重2.不安全的性行为3.高血压4.吸烟5.饮酒6.不安全的饮用水和卫
6、生问题7.高胆固醇8.固体燃料引起的室内烟气污染9.铁缺乏10.肥胖,全球,40%的死亡1/3健康寿命损失年,1.饮酒2.高血压3.吸烟4.低体重5.肥胖6.高胆固醇7.水果和蔬菜摄入量低8.固体燃料引起的室内烟气污染9.铁缺乏10.不安全的饮用水和卫生问题,低死亡率的发展中国家,30.5%的疾病负担,干预健康期望寿命延长发达国家 5年发展中国家 10年 (中国 6年),第三节 病因研究的方法,描述分布模型病因假设推理检验假设因果关系,病因的研究步骤,一、建立假设 描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设；二、验证假设 分析流行病学（病例对照研究、队列研究或实验流
7、行病学)验证假设；三、因果推断 对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断。,病因的研究步骤（1）,流行病学病因研究三部曲,推理,假设演绎法Mill准则（消除归纳法）,因果推断的逻辑方法（1）,因果推断的逻辑方法,一、假设演绎法（hypothetic deductive method） 推理过程(1)因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理)。(2)因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）。,因果推断的逻辑方法（2）,二、Mill准则,求同法求异法同异并用法共变法剩余法,1.求同法(method of agreement) 设研究的事件特征为A, B, C, D, E .,研究的因素
8、(暴露)为a,b,c,d,e .;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。推理形式为：,事件（病例A）有关（暴露）因素对象1 A,B,C - a,b,c对象2 A,D,E - a,d,e对象3 A,F,G - a,f,g. - 所以，a 是A的影响因素,某年东北某市春节期间发生百余名发热出疹的病人，散布市内不同区域、不同职业，不同年龄组、性别组。但其都有聚餐涮羊肉史。假说：作为共性，涮羊肉成为可疑病因。1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有
9、下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。,2.差异法(method of difference),推理形式为：事件（对照,非A）有关（暴露）因素 对象1B,C - (a不出现),b,c 对象2D,E - (a不出现),d,e 对象3F,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的影响因素,西北某地，察布查尔病只在锡伯族中发生，而不发生于当地其他民族。比较该地锡伯族与其他民族之间的差异，经过筛选和权衡，提出假设：该病可能与锡伯族的特殊食品“米送糊糊”有关。最后得到证实，其污染了肉毒杆菌毒素。,3. 共变法
10、(method of concomitant variation),推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 对象(组)1A1,B,C - a1,b,c 对象(组)2A2,D,E - a2,d,e 对象(组)3A3,F,G - a3,f,g . - 所以，a 是A的影响因素 美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。,4.类推法（method of analogy）： 当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。 Burkitt发现,非洲儿童恶性淋巴瘤的分布与黄热病的分布很一致,考虑它们有共同
11、危险因素. 由于黄热病由蚊虫传播,则考虑本病可能也是由埃及伊蚊传播的病毒性疾病. 后来在此淋巴瘤细胞中发现EB病毒,但是EB病毒在世界上广泛存在,不需经蚊虫传播. Burkitt又设想本病的发生是否是婴儿期感染EB病毒,以后又感染疟疾导致的,因为在非洲黄热病的流行区与疟疾的流行区相重合. 事实证明这种思路是正确的！,5.剩余法(method of residues),推理形式为： 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C - c 所以，剩余a 是A的影响因素 上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定
12、,最后证实由桑毛虫毒毛引起.,暴露E与疾病D,有统计学关联否？（排除偶然）,有偏倚否？(排除虚假）,有时间先后否？合理否？（前因后果）,疾病与因素因果关系的判断过程,第四节 因果推断,有人探讨冠心病与喝咖啡的关系,选择同一医院的非冠心病的其它慢性病患者作对照,结果冠心病组喝咖啡的量和次数显著大于对照组,提示喝咖啡可能是冠心病的一个原因.但是进一步调查显示,这些慢性病患者较正常人喝咖啡少,提示该研究存在选择偏倚,从而导致虚假关联.1854年伦敦霍乱大流行。统计学家Farr发现海拔高度与霍乱死亡率成负相关，这一发现与当时流行的“瘴气”学说十分符合，而受到赞誉。实际上是海拔高度与水源被污染的程度和几
13、率有关。,虚假关联,继发关联,如高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇又可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。如吸烟既能引起肺Ca，也能引起胃溃疡，则肺Ca与胃溃疡间有统计联系，但只是一种继发联系。伤寒病史者痢疾发病率高于无伤寒病史者,提示伤寒病史者与以后发生痢疾相关.但是从现代医学理论上看,二者毫无相关,但二者均受公共卫生状况及个人卫生习惯的影响.因此,二者的关联也属间接（继发）关联。,关联的分类,关联,偶然关联（随机误差）,有统计学意义关联,非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）,因果关联（有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,图 关联分
14、类总结,病因判定的标准 一、发展 1. Henle-Koch原理（1882年）,Henle（1809-1885）,Koch (1852-1885）,病因判定的标准（1）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,(1) 疾病患者中总是能检出该病原体；(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体；(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病；(4)能从患该病动物中分离到相同病原体。
15、,病因判定的标准（2）,2. 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（1964年）(1)关联的时间顺序；(2)关联的强度；(3)关联的特异性；(4)关联的一致性或可重复性；(5)关联的连贯性或合理性。,病因判定的标准（3）,3.8条标准（流行病学，第4版）关联的时间顺序；关联的强度；剂量-反应关系；暴露与疾病分布的一致性；关联的合理性；关联的可重复性；终止效应；关联的“特异性”。,病因判定的标准（4）,一个病因研究本身必须要达到或部分达到第1,2条标准（前因后果，关联强度），如果符合第5条标准（终止效应）则更好；第5,6条标准（重复性，合理性）是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低
16、。,二、常用的因果推断标准关联的时间顺序；关联的强度；关联的可重复性；关联的合理性；研究的因果论证强度。,病因判定的标准（5）,（一）关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前。实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究。慢性病需注意X与Y的时间间隔。,病因判定的标准（6）,石棉暴露 肺癌石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起。,15-20年,例如,病因判定的标准（7）,（二）关联的强度 关联的强度越大，因果的可能性就越大；混杂因素可能导致强关联和弱关联；防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强。,病因判定的标准（8）,测定 (1) OR、RR，PF（预防分数）或功效比例等
17、； (2)生物学等级效应（剂量-反应）关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等； (3)生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性。,病因判定的标准（9）,（三）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到。特点观察性研究实验性研究；可重复性使因果关联的可能性增加；少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设。,病因判定的标准（10）,（四）关联的合理性 (1) 解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合。 (2) 研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质
18、沉积在呼吸系统上引起癌变。,病因判定的标准（11）,（五）研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关。好类型应具备满足时间顺序和可重复性；控制各类偏倚的干扰。,病因判定的标准（12）,表3 研究设计与因果论证强度,病因判定的标准（13）,三 病因推断标准应用举例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,病因判定的标准（14）,1、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡； 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡； 感染在前，发病在后。,病因判定的标准（15）,2、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR10； 感染者11在10年中发生该病，R
19、R10 ；3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果。,病因判定的标准（16）,4、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症。5、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂。,病因判定的标准（17）, 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。,病因判定的标准（18）,Kuru病的病因探索,20世纪50年代，在太平洋新几内亚岛Fore族人居住的一些原始村落中，发现流行一种以运动失调、震颤、共济失调和痴呆为早起临床表现的怪病，称Kuru病。流行区局限于Fore人和邻近少数居民居住的160多个村庄。到195
20、7年，该病流行25年以上，以女性和儿童发病最多，年龄越大，女性发病比例越高。病程4个月至2年，预后绝对不良，病人100死亡。发病死亡无明显季节高发。,Gajdusek对Kuru病因进行调查论证，确定当地的食人葬俗为本病的病因：1、参加死者葬礼的主要是妇女儿童。分布 一致2、取缔食人葬俗，本病发病逐年明显下降3、获得黑猩猩实验室感染Kuru病动物模型，分离到病毒。,三、病因判定标准应用举例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 1.时间顺序的证据：324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。,2.关联强度的证据：9010
21、0的该病患者存在幽门螺杆菌感染，OR10；感染者11在10年中发生该病，RR10；十二指肠溃疡患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者；幽门螺杆菌感染率与卫生条件有关，在发展中国家较高（可达50以上），该病患病率亦较高；该病19世纪患病率达最高峰，而那时卫生条件较差，推测幽门螺杆菌感染率也较高；北澳大利亚某土著人群从未发现有幽门螺杆菌感染，也没有十二指肠溃疡发生；吸烟能增加幽门螺杆菌感染者发生该病的危险，但非感染者或已清除感染者的危险不增加；幽门螺杆菌感染无性别差异，十二指肠溃疡患病率在以前男高于女，但近些年来渐趋接近，这与女性吸烟率增加有关。,3.可重复性证据：许多研究者重复得到相同结果。 4.合理性证据：幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，它可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症，削弱粘膜，使其易于遭受酸的损伤。,5.终止效应的证据：清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂；用三联抗菌治疗清除该菌后，长期溃疡复发率为零，而用组胺受体拮抗剂治疗，复发率为6080。 根据以上证据，可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。值得注意的是：某些胃溃疡患者甚至无症状健康人也发现有幽门螺杆菌感染，而且幽门螺杆菌感染与胃癌也有关联。这再次说明“特异性”标准是无效的。,The end,
