1、第28章 肝 炎 病 毒Hepatitis Virus,世界性传染病 传染性强 传播途径复杂 流行广泛 发病率较高,病毒性肝炎,病毒性肝炎,高发区：中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎 的高发区。种类多：目前已知的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎在我国均 有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行 情况严重。仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。危害大：可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传 染病。,病毒性肝炎的临床特征,乏力食欲减退恶心、呕吐肝肿大肝功能损害黄疸,病毒性肝炎的病原体分属于不同的病毒科性状显著不同但均以肝细胞为唯一复制场所引起病毒性肝炎,肝炎病毒,广义肝炎病毒：引起病毒性肝炎的
2、病原体。包括：,肝炎病毒 （狭义）巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黄热病毒,甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV)乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus, HBV)丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)丁型肝炎病毒 (hepatitis D virus, HDV) 戊型肝炎病毒（hepatitis C virus, HEV）,肝炎病毒的类型,肝炎病毒分型特点,HAV、HEV 消化道传播 急性肝炎HBV、HCV 血液传播 急/慢性肝炎 肝硬化、肝癌相关HDV(缺陷病毒)GBV-C 血液传播 慢/急性肝炎 TTV,第一节 甲型肝炎病毒
3、（HAV）,甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体 甲型肝炎特点： 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50 年发病数超过200万 1973年Feinstone首次从病人粪便中发现了HAV,HAV的免疫电镜照片,Feinstone（1973年）,一、HAV的生物学性状,属小RNA病毒科无包膜球形病毒，2732nm，呈20面立体对称衣壳：每个壳粒由VP1 4 4个多肽组成核心：+ ssRNA仅有一个血清型，抗原性稳定7个基因型（I-VII型），我国流行的主要是IA型,形态结构,HAV的抵抗力,抵抗力：较强 比肠道病毒更耐热，60 4h不被灭活 在污水、海水及水生贝类中可存活数天或数月 耐碱 耐酸：在pH3的
4、酸性环境中稳定 耐脂溶剂：乙醚、氯仿等 敏感：甲醛、氯、紫外线等 高温煮沸100度5min，可破坏其传染性,培养特性,易感动物： 黑猩猩、绒猴、短尾猴、猕猴-病原学、疫苗及药物筛选允许性细胞： 人肝癌细胞和非洲绿猴、恒河猴肾细胞-增殖较慢，无CPE,毛蚶,二、HAV的致病性与免疫性,花蛤,二、HAV的致病性与免疫性,传染源：甲肝患者或隐性感染者传播途径：粪口途径传播通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播常造成散发性流行或大面积流行毛蚶：1988年上海甲肝大流行（30万）潜伏期： 1550d，潜伏期末传染性最强病毒血症持续时间短、病毒滴度低经血传播罕见易感人群：儿童青少年（多为隐性感染）,HA
5、V的致病过程,粪口途径传播,口咽部或唾液腺中早期增殖,肠粘膜与局部淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症（短暂，1-2周）,肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,病理性免疫反应早期：NK细胞的杀伤作用 中晚期：特异性细胞免疫 IFN-分泌增加，促进肝细胞表达HLA，HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。,致病与免疫机制,肝细胞溶解,常见症状,流感样症状厌食恶心黄疸（眼部及皮肤呈黄色）尿黄腹痛乏力血清转氨酶升高,黄 疸,HAV的免疫性,预后好，获得持久免疫力HAV抗原抗体系统：即HAV Ag和抗-HAV 显性感染，隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV 抗-HA
6、V IgM阳性是甲肝的确诊依据 抗-HAV IgM 发病后1周达高峰，维持2月后逐渐下降抗-HAV IgG 可存在多年保护作用,三、HAV微生物学检查,诊断：感染早期可检测血清中的抗HAV IgM流行病学调查：可检测抗HAV IgG已接种甲肝疫苗者：检测中和型抗HAV抗体直接检测：抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA,四、甲肝的防治,1、控制传染源 隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒2、切断传播途径 养成良好的卫生饮食习惯 水产品不宜生吃 水果蔬菜要洗干净,3.保护易感人群：免疫预防,减毒活疫苗（H2，L-A-1株） 或灭活疫苗免疫预防对象：未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有
7、密切接触者,第二节 乙型肝炎病毒（HBV),Hepatitis B virus,HBV属于嗜肝DNA病毒科 HBV在世界范围内传播 易慢性化：10%变为慢性肝炎，部分可转为肝硬化、肝癌,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）,HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共卫生问题：全球3.5亿人携带HBV我国为高流行区 HBsAg携带率 8%10%（1.2亿） 慢性乙肝病人 1000万80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关,一、生物学性状,1、形态与结构（3种形态）大球形颗粒小球形颗粒管型颗粒,电镜下的HBV,1.大球形颗粒Dane 颗粒（具有感染性完整的HBV病毒颗粒）,HBV核
8、心抗原（HBcAg）,HBV表面抗原（HBsAg）,HBV e抗原（HBeAg）,2）HBV的小球形颗粒,不含DNA及酶类中空颗粒过剩的HBsAg成分：HBsAg无感染性,3）HBV的管形颗粒,小球形颗粒串联形成,2、HBV的基因组结构,不完全双链环状DNA3.2Kb,含4个开放阅读框（ORF）,正链（短链）dsDNA 负链（长链）,HBV的基因组结构,S 区 C区 P区 X区,preS1,PreS2,C基因: 编码核心蛋白HBcAg,preC,S基因：编码HBsAg,编码DNA聚合酶（具有逆转录酶和RNA酶活性）,编码与肝癌发生有关的HBxAg,PreC蛋白加工后- HBeAg,3、HBV的
9、复制,0.8 kb mRNA,4、HBV的抗原组成,表面抗原 HBsAg 核心抗原 HBcAg e抗原 HBeAg,1）表面抗原HBsAg,27KD，S gene编码。HBV感染的主要标志，大量存在感染者血液中分亚型（a, d/y, w/r,）：adr, adw, ayr, ayw有抗原性PreS1、PreS2有吸附肝细胞的表位，免疫原性更强：抗- Pre S1和抗- Pre S2 中和抗体,2）核心抗原HBcAg,22KD，C gene编码，Dane颗粒核衣壳表面。内衣壳表面，被HBsAg覆盖感染的肝细胞表面存在不易在血液中检出：抗原性强，刺激机体产生抗HBc（IgG、IgM）抗HBc Ig
10、M（）：急性感染、表明病毒在复制,3）e抗原-HBeAg,PreC编码可溶性蛋白质：游离存在于血液中。为病毒复制及强传染性的指标：消长与病毒体及DNA多聚酶的消长基本一致,HBV的其它生物学性状,培养：难培养黑猩猩动物模型、鸭动物模型病毒DNA转染的细胞可表达相应抗原，甚至能产生Dane颗粒抵抗力：强，强于HAV 耐受： 100 10min、70乙醇、低温、干燥、 紫外线 敏感：过氧乙酸、次氯酸钠、环氧乙烷、高压 灭菌,二、乙型肝炎致病性,1、流行病学：传染源：患者或无症状HBV携带者传播途径： 血液及血制品 母婴传播：胎盘，产道，哺乳 性接触传播：体液 易感人群：普遍易感,传播途径,3、HB
11、V的致病机制（尚未完全清楚）,免疫病理反应以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因。直接损害不明显，主要是免疫性病理损伤,（1）细胞免疫及其介导的免疫病理反应 特异性CTL的直接杀伤作用 识别肝细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原 直接杀伤靶细胞 细胞因子的抗病毒效应 CTL诱导的细胞凋亡作用 病程转归与机体免疫应答强弱有关,（2）体液免疫及其介导的免疫病理反应特异性抗体HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab直接清除血循环中游离的病毒形成HBsAg-Ab复合物沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处，激活补体，导致型超敏反应-肾炎、关节炎免疫复合物沉积于肝内，阻塞肝毛细管，导致急
12、性肝坏死，重症肝炎,（3）自身免疫反应引起的病理损害 使肝细胞自身抗原发生改变，暴露出肝特异性蛋白抗原（LSP）暴露，诱导自身Ab产生，导致肝细胞损伤。 （4）免疫耐受与慢性肝炎感染者细胞与体液免疫处于较低水平或缺乏的时候,（5）HBV与原发性肝癌,流行病学方面：90%肝癌患者感染过HBV；HBV携带者肝癌危险性高217倍动物模型：土拨鼠肝炎病毒模型病毒分子结构：HBV X基因整合,总结 乙肝临床表现 多样性,急性肝炎：受感染细胞不多，免疫应答正常重症肝炎：受感染细胞多，免疫应答过强慢性肝炎：机体免疫力低下 肝硬化无症状病毒携带者：免疫耐受,三、微生物学检查,HBV抗原、抗体检测血清HBV-D
13、NA检测血清DNA多聚酶检测：已少用,1、抗原抗体检测（乙肝五项）,ELISA法-目前临床诊断乙肝最常用方法HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc （HBcAg）,HBsAg HBV感染的重要指标 感染早期出现 急性肝炎恢复后14个月内消失 持续6个月以上提示为慢性肝炎或HBV携带者 HBsAb 中和抗体 见于恢复期、既往感染、疫苗接种后 阳性提示机体对乙肝有免疫力,HBcAb-IgM阳性提示HBV处于复制状态，具有强的传染性HBcAb-IgG 低滴度提示既往感染， 高滴度提示急性感染,HBeAg 阳性提示病毒在体内复制，具有传染性HBeAb 机体获得免疫力 病毒复制减弱 传染性降低
14、 注意Pre-C变异时情况变异株：PreC突变，不转录HBeAg,抗HBe阳性病毒仍然大量复制,两对半检查 HBsAg, HBsAb HBeAg, HBeAb HBcAb大三阳 HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+)小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+),乙肝病毒抗原抗体系统检测结果分析,2. 病毒核酸检查,血清标本中病毒核酸的存在，是病毒感染复制的最可靠的指标血清DNA聚合酶检测病毒正在复制,四、预防及免疫,控制传染源，切断传播途径人工自动免疫： 疫苗（血源性、基因工程)人工被动免疫： 高效价人血清球蛋白（HBIg）,无特效疗法-IFN
15、拉米夫定（lamivudine）泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）,2、治疗,第3节 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）,丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）,1989年命名，属于黄病毒科,一、HCV的生物学性状,1、形态结构黄病毒科，50nm，球形，有包膜，肝细胞内复制。ssRNA，9.5kb,6个基因型.,包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因,二、HCV的致病性与免疫性,1、流行病学：传播途径：类似HBV，血液传播为主2、致病性：引起输血后慢性肝炎、肝硬化 肝内淋巴细胞浸润，肝
16、细胞坏死3、临床表现：潜伏期： 4-8周无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见与肝癌、肝硬化关系密切4、免疫力: 不牢固,HCV传播途径,丙型肝炎的特点,我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高易慢性化：易感人群感染HCV后，慢性化比例高达50%以上乙肝患者容易重叠HCV感染,HCV 感染慢性化机制,HCV基因易变异HCV低水平复制，病毒血症低，不易诱导高水平免疫应答HCV可感染肝外组织（单核细胞）,三、HCV微生物学检查与防治,检查病毒RNA：血液中含量很少检测抗HCV：献血筛选因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗,缺乏有效疫苗 缺乏特效药物 最常用的药物
17、 IFN- 主要预防措施 筛选供血员 控制血制品,四、防治原则,第四节 丁型肝炎病毒（ HDV）,一、生物学性状 Rizzetto于1977年首先发现，又称 抗原球形颗粒，HBsAg构成包膜基因组：1.7Kb, -ssRNA，环状HDAg主要存在于肝细胞内HDAg：P24、P27 是缺陷病毒,二、致病性与免疫性,传播方式：同HBV只能感染HBsAg阳性的病人1、感染方式： 联合感染：HDV /HBV同时发生 重迭感染：慢性HBV携带者发生急性HDV感染2、流行病学： 我国丁肝感染率在1.6%-5%，西南地区感染率高,致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关 免疫性 H
18、DAg可刺激机体产生IgG和IgM抗体，但这些抗体无保护效应,三、微生物学检查法,1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg 检出HDAg是HDV感染的可靠证据， 也是HDV感染活动的指标2.血清中HDV抗体检测 是目前诊断HDV感染的常规方法 检出抗-HD IgM有早期诊断价值 抗-HD IgG 持续高效价是慢性HDV感染的指标,三、微生物学检查及预防,1、诊断：检测抗-HDV：持续高滴度，是慢性HDV感染的主 要血清学标志。 HDV-RNA2、预防：患者可不定期隔离，或隔离至肝功能正常， 或HBsAg阴转。接种乙肝疫苗，也可以预防HDV感染,预防,丁型肝炎传播途经与乙型肝炎相似。传播途径
19、和防治原则似HBV,第五节 戊型肝炎病毒（HEV）,球形，无包膜，直径3234nm +ssRNA 表面有似杯状的锯齿状缺刻或突起，曾归杯状病毒科 8个基因型，我国流行I型（缅甸株）和型 对高盐、氯化铯、氯仿敏感，-708 中易裂解 不能细胞培养，灵长类动物可感染,二、致病性及免疫,1、传染源：病人（潜伏期末到急性期初传染性最强)2、途径传播 粪口途径3、潜伏期: 1060d，平均40d4、致病性： 1） 对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用 2）多表现为急性戊型肝炎，不转为慢性 3）孕妇感染常致流产（病死率1020%)5、免疫性：保护性抗体（414年）,三、微生物学检查法,电镜或免疫电镜技术检测患
20、者粪便中的HEV颗粒 RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA 用ELISA法检查血清中的抗HEV IgM或IgG,戊型肝炎的特点,与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是HEV最喜欢攻击的人群。戊型肝炎分两种：“流行性” 多发生在雨季和洪水后， “散发性” 在秋冬季呈现高峰。传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期)至发病初期，患者的隔离期为起病后3周。尚末发现有2次发病者。,微生物学检查及预防,电镜或免疫电镜检测HEV病毒颗粒RT-PCR检测HEV核酸ELISA检测抗-HEV IgM、IgG预防与甲肝类似,四、防治原则,一
21、般性预防原则与甲型肝炎相同： 保护水源，做好粪便管理；加强食品卫生管理，注意个人和环境卫生。无有效疫苗无特效药物,五种肝炎病毒比较,第六节、其他肝炎相关病毒一、庚型肝炎病毒,单正链RNA病毒经输血等肠道外途径传播常与HBV或HCV合并感染,二、输血传播肝炎病毒,负单链DNA病毒,经输血或消化道途径传播,可与HCV重叠感染,思考题,1. 试比较HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。2.试述HBV的感染类型及致病机制。3.简述HDV的结构特征及致病特点。4.试述HBV抗原抗体系统检测的临床意义。,问题,肝炎病毒有哪些？甲型肝炎病毒的传播方式、致病特点和预防原则简述乙型肝炎病毒的生物学性状、抗原抗体组成及检出的意义、传播方式、致病特点及预防原则丙型肝炎病毒的生物学特点和致病特点丁型肝炎病毒（HDV）的特点简述戊型肝炎病毒传播方式和致病特点,
