1、新疆医科大学肿瘤医院 欧江华,早期乳腺癌化疗方案的进展及优化,P-HER-2015.08-034 Valid Until 2017.08,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,1970s,1980s,1990s,2000s,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗CMF, CMFVP含蒽环类方案联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF续贯和替代治疗 (Milan A & B)剂量强度,剂量密度, HDCT紫杉类 (紫杉醇/多西他赛)续贯治疗: A T C or AC T 联合化疗: TC, TA，TAC生物反应调节剂 (曲妥珠单抗)与化疗策略结合,蒽环类辅助化疗的重要临床研究
2、,1. Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496.2. Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 62-66.3. Ganz PA, et al. Breast Cancer Res Treat 2002; (S1):A-10.4. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170.,部分含或不含紫杉类药物辅助化疗方案,1. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.2. M
3、amounas EP, et al. Proc Am Society Clin Oncol 2003; 22:12a.3. Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2002; 8:1073-1079.4. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 5665-5671.,历次EBCTCG关于化疗荟萃,不化疗,降低死亡风险%,确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益,联合化疗显著降低十年16%死亡风险,确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，,显著降低死亡风险,1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案
4、与蒽环联合紫杉无差异。,16%,25%,11%,38%,20%,14%,第一次NEJM1988,第二次Lancet1992,第三次Lancet1998,第四次Lancet2005,第五次Lancet2011,单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗,ESMO2012 &NCCN2013 BC指南,ESMO2012 &NCCN2013 BC指南推荐方案中超过85%方案含有蒽环,指南中不含蒽环的方案：CMFTCTCH,FEC CEFAT AC w PDD AC wP/2wpFEC P wk AC TTAC FEC T A T CMF TCar
5、boH TC,Sorlie,et al. PNAS 2001,乳腺癌的分子分型推进治疗进入分类治疗时代,早期乳腺癌辅助化疗 - 分类治疗时代,近年来St. Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异,*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,2011年 St. Gallen全球专家共识根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2015年 St. Gallen,分子亚型 + 危
6、险度,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,EBCTCG 2011荟萃分析ER+，他莫昔芬化疗,EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,2011 EBCTCG荟萃分析：紫杉类+蒽环类 vs. 蒽环类HR+/HER2-亚组，联合紫杉类降低复发风险,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,US 9735研究,ER +/HER2-，低危，腋结阳性患者,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-,ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬基础上联合化疗可显著降低复发率。问题？,Oncotype DX 21-G
7、eneRecurrence Score (RS) Assay,PROLIFERATIONKi-67STK15SurvivinCyclin B1MYBL2,ESTROGENERPRBcl2SCUBE2,INVASIONStromelysin 3Cathepsin L2,HER2GRB7HER2,BAG1,GSTM1,REFERENCEBeta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC,CD68,16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies,Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.,Standar
8、dized Quantitative Oncotype DX Assay: Node -, ER +,1) Paik et al NEJM 2004, 2) Habel et al Breast Cancer Research 2006 3) Paik et al JCO 2006, 4) Gianni et al JCO 2005,Lower RSsLower likelihood of recurrenceGreater magnitude of TAM benefitMinimal, if any, chemotherapy benefit,Higher RSsGreater likel
9、ihood of recurrenceLower magnitude of TAM benefitClear chemotherapy benefit,338 pts149 pts181 pts,B14-Results,DRFSLow, Intermediate, High RS Groups,Luminal A患者中哪些人需要化疗？ 专家组投票： 对淋巴结转移N4个的患者，91%的人同意应该给予化疗； 对N1-3阳性，或T较大，或有脉管瘤栓等单一因素的情况下， 多数人不赞成辅助化疗。 除了淋巴结转移数目4个、核分级级、21基因或70基因检测评分高等高危险因素的患者需要化疗以外， 一般建议可单
10、用内分泌药物治疗。Luminal B（Her2-）患者中那些人不需要化疗？ 专家组投票 对多基因检测低风险人群不需要化疗。 化疗适 用有高危因素的人群。 在化疗方案选择上，多数人赞成蒽环，紫杉类 方案， 但不一定都需要6周期；高危患者优选剂量密集方案并G-CSF 支持。 2015年St Gallen 共识,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关,未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01,Pritchard K
11、I, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,CALGB 9344：ER+/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER+/HER2+Ki67+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER+/HER2+在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,早
12、期乳腺癌个体化辅助化疗策略,HER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究,Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18.,N9831N9831研究,序贯组 (B组)* vsAC T H,同时组 (C组)AC T+H H,疗效结果 *审查基于暂时关闭的C组 和符合交叉入组标准的患者 数据截至2009年11月3日3025495-10,N9831,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率,无病生存率 (%)100,AC T+H H( 138 事件数),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC
13、T H(174 事件数),84.2%79.8%,50,949954,837830,788766,740705,676641,456418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间3025495-13,BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大,Slamon, et al. SABCS 2009.,CALGB 9344：ER-/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著改善DFS,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：ER-/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显
14、著性改善,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER-/HER2+在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,从2011年不推荐在pT1aN0使用抗HER2治疗,到2013年部分专家认为应该在肿瘤任何大小都使用抗HER2治疗,2015St.Gallen: Assuming HER2 positivity is determined according to ASCO/CAP guidelines: Do the large marge majori
15、ty of patients with HER2 positive stage 1 disease require anti-HER2 therapy:With T1a disease? With T1c disease?With T1b disease?,辅助治疗小肿瘤：改变 pN0 “考虑辅助内分泌治疗”“考虑辅助内分泌治疗 辅助化疗和曲妥珠单抗治疗”,2015 NCCN V1全身辅助治疗-小肿瘤HR阳性或阴性、HER2阳性,Key Message:T1a患者 Her2+易漏筛，复发风险增高，应根据复发率考虑抗HER2治疗。,APT试验：紫杉醇联合曲妥珠单抗用于辅助治疗HER2阳性、淋巴结
16、阴性乳腺癌的II期临床试验,实验设计,HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm计划入组400例,入组,P 80mg/m2,T 2mg/kg,12周期 单周方案,T 6mg/kg*,13周期 三周方案,*剂量可调整为2mg/kg IV 单周 持续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗,病人特征,不同肿瘤大小DFS,不同HR状态DFS,T1b-cN0的小肿瘤患者，仍然推荐曲妥珠单抗辅助治疗； 化疗方案的选择上可采用紫杉醇联合曲妥珠单抗方案，其3年DFS达 98.7% 这类患者虽有复发风险，但要区别对待，避免过度治疗。 2015年St Gallen 共识,早期乳腺癌个体化辅助化疗
17、策略：HER2+,多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一项单组、开放性II期研究,研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案 (多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析,Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep
18、 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70384-X,HER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌 年龄18-75岁 ECOG PS 1N=493,4 x q21d多西他赛 75 mg/m2，iv 环磷酰胺 600 mg/m2，iv曲妥珠单抗 4 mg/kg (负荷剂量) d1，2 mg/kg d1，8和15，iv,曲妥珠单抗 6 mg/kg q3w，持续1年,结果：,Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.10
19、16/S1470-2045(13)70384-X,不良反应：,续上表,根据月数的左室射血分数的变化,Jones SE, et al. Lancet Oncol Published online Sep 3, 2013 http:/dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70384-X,结论：4周期多西他赛和环磷酰胺联合曲妥珠单抗可作为HER2-扩增低风险早期乳腺癌患者的辅助治疗方法，不论其TOP2A状态如何,仅供内部商业人员学习使用,2015NCCN V2：新辅助/辅助治疗其他方案：TC+H,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,CALGB 9344：ER-/HER2-亚组，
20、蒽环类基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：TNBC亚组在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,PACS 01：ER-/PR-亚组，在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利,进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2,1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-56
21、71. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.,荟萃分析：ER-/HER2-蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,ECOG1199 研究设计,Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.,接受手术后的腋窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌
22、患者(n=4950),AC方案多柔比星 ：60mg/m2环磷酰胺 ：600mg/m2q3w 4,紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4,紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12,多西他赛100 mg/m2 i.v 1h q3w 4,多西他赛35 mg/m2 i.v 1h ; qw 12,R,主要终点：DFS,研究背景,在可手术的乳腺癌患者中，辅助化疗可大幅度地降低复发和死亡的风险在包含蒽环类的化疗方案中加入紫杉类药物可进一步降低复发的风险但对于最佳疗效的紫杉类药物和紫杉类药物的最佳方案仍存在疑问,53,10年随访结果报告,P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D
23、3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案,SABCS. 2014.,.5,1,1.5,OSP1/P3,DFSP1/P3,0.76(0.59-0.96),0.79(0.65-0.95),HR(95%CI),中位随访5.3年,.5,1,1.5,OSP1/P3,DFSD3/P3,0.87(0.75-1.02),0.84(0.73-0.96),HR(95%CI),中位随访12.1年,OSD3/P3,0.88(0.70-1.12),DFSD3/P3,0.81(0.67-0.98),OSD3/P3,DFSP1/P3,0.86(0.73-1.00),0.79(0.68-0.90),紫杉醇每周方案和多西
24、他赛3周较紫杉醇3周方案显著改善DFS，并具有改善OS的趋势,探索性分析：对于TNBC患者，最有效的方案为紫杉醇每周方案,总生存率,总生存期(年),无病生存率,无病生存期(年),P=0.032,P3-紫杉醇每3周方案；P1：紫杉醇每周方案；D3-多西他赛每3周方案；D1：多西他赛每周方案,SABCS. 2014.,P=0.094,FINXX：蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨,Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02.,FINXX：TNBC亚组（探索性分析）蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨显著获益,Lindman H, et al. Pr
25、esented at SABCS 2010:PD01-02.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：TNBC,对于TNBC患者，在蒽环类基础上增加紫杉类可延长无病生存期，含蒽环和紫杉的方案仍然是主流。FINXX研究显示，在蒽环类/紫杉类的基础上再增加卡培他滨有可能进一步获益由于缺乏证据，专家组不赞成含铂化疗方案用于所有三阴乳腺癌病人。但对已知有BRCA基因突变的患者，部分专家认为可以考虑应用，主要原因是鉴于在新辅助和晚期治疗中顺铂对BRCA基因突变者高度敏感，有较高的ORR。,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,辅助化疗优选方案,关键性研究方案NSABP B-15： 4AC=6CMFUS9735： 4TC4ACBCIRG 005、E1199以及9741等: 4AC-4T4ACBCIRG 005 4AC-4T=6TACNSABP B-36 6FEC=4AC化疗基础上加用1年曲妥珠单抗，优于单独化疗卡培他滨、吉西他滨等未改善早期乳腺癌预后 优选方案ACTCAC-T(HER2+的患者加用曲妥珠单抗；T的药物选择及密集应用),60,精准评估，充分循证+优化选择,表柔比星,环磷酰胺,紫杉,曲妥珠单抗,
