1、FABP4 和 PTEN 与糖尿病的相关性研究新进展苏迪 皇甫建 肖瑞 内蒙古医学院第一附属医院内分泌科; 内蒙古医学院分子病理学实验室【摘要】:FABP4 是调节胰岛素敏感性以及联系炎症与胰岛素信号的关键因子,可高亲和力地结合 FFA,保持其可溶性并运输至各个靶部位。PTEN 作为脂质磷酸酶,负性调控 PI3K/AKT 通路,调控细胞 G1 期阻滞和细胞凋亡;也可作为蛋白磷酸脂酶,抑制 MAPK 信号通路。最新研究证实 FABP4 与PTEN 可以在 3T3-L1 细胞上相互作用或形成结合体。 本文主要综述 FABP4 和PTEN 在糖尿病中的关系及相互作用。【关键词】:脂肪细胞型脂肪酸结合
2、蛋白;第 10 号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物;糖尿病;胰岛素抵抗New progress in the study of FABP4 and PTEN related to diabetesSuDy ,HUANGFU Jian ,XIAO Rui. Department of Endocrinology,The First Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical College,Hohhot 010050,China Laboratory of Molecular Pathology, Inner Mongolia Medical Co
3、llege, Hohhot 010059, ChinaCorresponding author: HUANGFU Jian,Email:【Summary】 FABP4 is a key factor regulating insulin sensitivity as well as contact inflammation and insulin signaling, high affinity binding of FFA to maintain its soluble and transported to the target site. As a lipid phosphatase, P
4、TEN negatively regulates PI3K/AKT pathway, regulation of cells in G1 phase arrest and apoptosis; also be used as a protein phosphatase inhibition of the MAPK signaling pathway. The latest study cinfirmed that FABP4 and PTEN in 3T3-L1 cells on interactions or the formation of the combination. This ar
5、ticle reviews the FABP4 and PTEN with diabetes relation and interactions .【Key words】 FABP4 ;PTEN;diabetes ;IR 脂肪酸结合蛋白(Fatty acid binding proteins,FABPs)是 20 世纪 70 年代美国加州大学的 ccker 等在研究大鼠的小肠脂肪酸吸收调节时,在肠黏膜上发现的。它是一族同源性小分子细胞内蛋白质,广泛存在于哺乳动物的小肠、肝、心、脑和骨骼肌等多种细胞内 1,占细胞内可溶性蛋白质总量的 38,主要参与细胞内脂肪酸的运输,可将脂肪酸从细胞膜上运送至甘
6、油三脂和磷脂合成的位点。脂肪酸结合蛋白特异性地结合脂肪酸起到对脂肪酸的运输作用,这一点在猪、南美肺鱼以及斑马鱼中已得到了证实。到目前为止,已证实有 9 种不同的组织特异分布的脂肪酸结合蛋白,并以分离或鉴定的第一种组织命名。FABP 来源于不同的组织,在分布上具有组织特异性,然而研究表明相同组织中有不同类型 FABP2,一种类型 FABP 也可以分布于多种组织。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(AdipocyteFABP,A-FABP )也叫做 ap2 或 FABP4,是脂肪酸结合蛋白家族中研究最多的一种蛋白,近年来被证明与糖尿病胰岛素抵抗有密切的关系。第 10 号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物(ph
7、osphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)基因是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继 p53 基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因,1997 年美国有 3 家实验室同时发现该基因。PTEN 基因可以调控某种特殊蛋白的合成,而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子,通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制的方式,进而调控细胞分裂周期。PTEN 酶参与化学通路的传导,可以把信号传导给细胞,使细胞停止分裂并进入程序性死亡(细胞凋亡) 。这些功能可以阻止不受控制的
8、细胞生长进而限制肿瘤的形成。而最新研究证实 PTEN 作为脂质磷酸酶,负性调控 PI3K/AKT 通路,调控细胞 G1 期阻滞和细胞凋亡;也可作为蛋白磷酸脂酶,抑制 MAPK 信号通路 3。1 FABP41.1 FABP4 的结构和功能FABP4 最早是在脂肪细胞 4和脂肪组织 5中发现。不同物种间 FABP4 基因序列相似,其编码序列具有更高相似性。人类 FABP4 基因定位于 8q21 染色体区域,大鼠 FABP4 基因定位于 2q23 染色体区域,小鼠 FABP4 基因定位于第 3号染色体 6。 FABP4 基因由 4 个外显子和 3 个内含子组成 7,编码 132 个氨基酸,相对分子质
9、量为 14588。其蛋白结构由 N 端的 2 个 螺旋和 10 个 折叠组成,并以螺旋-卷曲- 螺旋的结构域作为帽子覆盖顶部 8。FABP4 与脂肪酸分子甲基结合并限制脂肪酸分子移动的重要功能单位是一个由 螺旋、C-F 片层所组成的“开口 ”结构,次结构域能与长链脂肪酸以非共价键相结合,增加脂肪酸溶解性,并且能将脂肪酸从脂膜部位运输到脂肪酸氧化部位,酯化成甘油三酯或磷脂的部位进入细胞核内发挥其调控功能的部位。BMS309403 是其人工合成的 FABP4 特异性抑制剂 9,10。它能与 FABP4 内部的脂肪酸结合口袋相结合从而竞争性抑制脂肪酸的结合 9。1.2 FABP4 的表达FABP4
10、主要在脂肪细胞表达,在成熟的脂肪细胞中可达到总蛋白的 6%,同时也在巨噬细胞 11和单核来源的树突状细胞 12 中表达。当游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)以自由扩散或被动转运方式进入脂肪细胞或巨噬细胞细胞膜后, FABP4 立即高亲和力地结合 FFA,保持了 FFA 的可溶性;在多种蛋白的辅助下,FABP4 还转运 FFA 到各个部位,调节 FFA 代谢,或者进入线粒体进行酯化,或者进入内质网进行甘油三酯合成。FABP4 是调节胰岛素敏感性 13-15以及联系炎症与胰岛素信号的关键因子 16;在氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞形成泡沫细胞的过程中,FABP4 基因表达上调,
11、加速了泡沫细胞中胆固醇和甘油三酯的积累,还影响了脂代谢相关基因的表达。它也能与激素敏感性脂肪酸按 1:1 结合成复合物,增强此酶的效率,因此促进脂解作用和使脂肪酸溢出脂肪细胞。1.3 FABP4 与胰岛素抵抗虽然 FABP4 的功能很难准确描述,但是之前的很多研究表示这种蛋白在糖、脂代谢过程中起着十分重要的作用。FABP4 的缺陷可减少巨噬细胞中胆固醇的堆积和炎症因子产生,增加细胞内 FFA 水平 17。在敲除 FABP4 的巨噬细胞中,PPAR的活性提高,细胞内脂蛋白吸收增加,胆固醇流出通路的蛋白上调,导致胆固醇释放增加,蓄积减少。Furuhashi 等实验证实敲除巨噬细胞中 FABP4后,
12、巨噬细胞中炎症细胞因子表达减少。相反,敲除巨噬细胞中的 FABP4 却导致脂肪细胞中葡萄糖的摄取增加,胰岛素信号增强。Uysal KT 等研究表明FABP4 缺陷的小鼠 (FABP-/-) 可以减少在高脂饮食引起的肥胖中发生胰岛素抵抗和高胰岛素血症。随后的对瘦小动物的研究表明,脂解反应是在 FABP -/-小鼠和 FABP -/-孤立脂肪细胞中是减少的 14。此外,小鼠的胰腺对其他促进胰岛素分泌剂没有改变,但与脂肪分解相关的胰岛素分泌在 FABP4 -/-小鼠体内极大地减少了。这种变化虽然还没有明确机制,但有人提出了这样一个观点,就是可能存在一种内在的倾向,减少脂质分泌反应可能有助于防止 FA
13、BP4 -/-小鼠的高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生。为了确定 FABP4 -/-是否有益于防止小鼠胰岛素抵抗这一观点,研究者们用基因相同的小鼠繁殖一批 FABP4 -/-小鼠,对其脂肪分解、胰岛素分泌和 细胞功能进行了进一步的研究。研究结果表明,FABP4 -/-对小鼠的胰岛素抵抗十分有益,并指出的 FABP4-/-减少了脂肪和脂肪引起的胰岛素分泌不足。Uysal KT 等也通过用免疫组织化学的方法对小鼠的胰腺进行研究发现,FABP4 -/-小鼠的 细胞和与 FABP4+/+小鼠的 细胞在形态上没有很大的差别,但 FABP4 -/-不仅增强外周胰岛素敏感性还能更好的维持胰岛细胞功能。与 FAB
14、P4 +/+和杂合型 FABP4 +/-小鼠相比,FABP4 -/-小鼠虽然在正常饮食情况下,脂肪细胞形态没有显著改变,血清胰岛素和葡萄糖水平没有显著差异 18,但是饮食诱导和基因性肥胖的背景下,其血清胰岛素和葡萄糖水平明显减少 18,19 ,脂肪细胞体内外脂解作用下降 40%20,21,FFA 的释放降低 2-3倍 22,血浆甘油三酯和胆固醇水平比较 FABP4 +/+小鼠中度降低。因此肥胖的FABP4 -/-小鼠不会发展成胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。1.4 FABP4 与糖尿病临床研究也证实代谢综合症及肥胖患者血清中 FABP4 明显升高,代谢综合征(metabolic syndrome,
15、MS)患者的 FABP4 水平较对照组升高达 53%,且与BMI 及血压呈明显正相关,提示 FABP4 参与代谢综合症及肥胖的发展关系 23。血清 FABP4 可作为鉴别暂时性或持续性体重减轻的有用指标 24。Cabr 24等将169 名 2 型糖尿病患者和 105 名对照组研究发现,2 型糖尿病患者血清 FABP4水平与血浆甘油三酯,载脂蛋白 C-,收缩压,C 反应蛋白,BMI,糖尿病持续时间,富含甘油三酯类载脂蛋白,包括 VLDL 甘油三酯,VLDL-载脂蛋白B,VLDL- 胆固醇呈正相关;与 HDL-胆固醇 apoA-I,HDLapo-I 负相关。而在对照组未观察到上述之间的相关关系。在
16、调节年龄和性别以后,2 型糖尿病伴MS 患者血浆 FABP4 浓度比 2 型糖尿病不伴有 MS 患者和对照组浓度显著升高。2 型糖尿病组 FABP4 浓度随着代谢综合征组成数量的增加而增加 25-27。Annette28等人对 544 例中国非糖尿病受试者进行 10 年的流行病学研究发现,糖耐量受损和空腹血糖增高受试者 FABP4 的血清水平明显增高。10 年后发生2 型糖尿病的患者循环 FABP4 基线水平显著高于非糖尿病受试者。研究表明在血清 FABP4 与糖代谢紊乱相关,并可预测糖尿病的发展。2 PTEN2.1 PTEN 的结构和功能PTEN 基因位于 10q23.3 染色体区域,含有
17、9 个外显子和 8 个内含子,转录产物为 515kb mRNA。属于 PTP(protein tyrosine phosphatases)基因家族成员。PTEN 的 cDNA 有一个长的 5端非翻译区,第一个外显子有 4 个 ATG 其起始密码序列。真正的蛋白编码序列始于第 4 个 ATG,在该非翻译区有 CGG 重复的多个序列,为甲基化提供了基础。第 5 个外显子编码的第 122-133 位氨基酸与蛋白质酪氨酸磷酸酶和蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶催化中心具有同源序列HCXXGXXTS/T,提示 PTEN 具有磷酸酪氨酸磷酸酶(PIP)和双重特异性磷酸酶(DSP)的活性,即具有双特意磷酸酶功能
18、29。2.2 PTEN 与胰岛素抵抗及相关信号通路胰岛素通过与胰岛素靶细胞表面特异的受体结合发挥生物学作用。胰岛素与受体结合后激活酪氨酸激酶,引起胰岛素受体底物(IRS)磷酸化 30-32,磷酸化 IRS 与磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinostitol 3-kinase,PI3K)亚单位 p85结合,导致 p110 亚单位的激活,激活后的 PI3K 催化 4、5-二磷酸肌醇生成3、4、5- 三磷酸肌醇(phosphatidylinostitol 3,4,5-triphosphate,3、4、5PIP3) ,后者激活 Akt。PI3K 通路为激活骨骼肌及脂肪组织摄取葡萄糖的主
19、要信号通路,在肝脏组织糖原合成、葡萄糖酵解及脂肪合成的主要信号通路 33-35。PTEN 的生理性作用底物是 PI3K 催化后的产物 3-磷酸肌醇,可以使 3-磷酸肌醇降解,同时导致磷酸化 Akt 水平下降。NaoKi NaKsahima36等应用基因转染色技术使用 3T3-L1 细胞过度表达 PTEN,与未转染细胞或转染对照病毒的细胞相比,特异性转染 PTEN 的 3T3-L1 细胞其 PTEN 表达升高 30 倍,而 PTEN 过度表达可以使细胞对胰岛素刺激后 2-脱氧葡萄糖的摄取下降 36%,葡萄糖转运子4(glucose transport 4,GLUT-4)的胞内转位下降 35%,膜
20、定位下降 50%,而这些效应都是 PI3K 依赖性代谢通路。与此同时,过度表达 PTEN 也抑制了胰岛素刺激后 PI3K 通路下游信号物质 Akt 及 p70S6 的磷酸化。Butler 37等应用反义寡核苷酸技术(ASO)特异性抑制 PTEN 的表达对培养肝细胞磷酸化 Akt 水平、ob/ob 及 db/db 小鼠整体糖代谢的水平及肝脏磷酸化 Akt 的水平的影响,结果显示同未处理细胞相比,应用 PTENASI 可以使培养的肝细胞 PTEN 的蛋白水平下降 90%,而胰岛素刺激后 Akt 的磷酸化增加约 3.5 倍,总 Akt 蛋白水平保持不变。研究表明,PTEN 还选择性抑制胰岛素的另一个
21、有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路, MAPK 是胞浆蛋白,有酪氨酸磷酸酶活性,参与包括细胞生长、分化在内的一系列过程。目前鉴定出的五条 MAPKs 信号传导通路中,PTEN 主要作用于以下三点:(1)PTEN 表达主要抑制细胞外调节激酶 ERK 通路;(2)MAPK 上游 MEK、ras 的活化以及 SHC 的磷酸化受 PTEN 抑制,但 EGFR磷酸化不受影响;(3) 被活化的下游成分 MEK1 过表达可拮抗 PTEN 对细胞扩散和局部突触的生物效应。2.3 小鼠肝脏、肌肉、脂肪组织中 PTEN 敲除与胰岛素抵抗 Stiles38等利用基因工程技术生成肝脏 PTEN 特异性敲除基因
22、小鼠后,观察此种基因小鼠的肝脏可发现肝细胞由于胞质内的巨大空泡因而变膨胀并挤压胞核贴近胞膜,在肝脏比重增加的同时伴随整体脂肪含量的下降,这些结果说明肝脏 PTEN 基因特异性敲除的小鼠体内脂肪从其他组织想肝脏的重新分布;同时肝脏对脂肪酸的摄取增加,脂肪的合成增加;糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是糖原合成酶的主要负性调控因子,胰岛素刺激后 Akt 的激活可以使 GSK-3 磷酸化从而使之失活,进而是糖原合成增加;观察肝脏 PTEN 缺失对肝脏糖代谢的影响发现当肝脏 PTEN 缺失后,此种小鼠肝脏 GSK-3 磷酸化增加 50%,与此同时,两个主要的肝糖异生酶与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶明显下调。此外
23、这些小鼠空腹血糖水平下降的儿同时伴随空腹胰岛素水平的显著下降,葡萄糖负荷后葡萄糖的清除率显著增加。Wigesekara39等研究了骨骼肌组织特异性敲除 PTEN 基因小鼠对高脂摄入后小鼠发生胰岛素抵抗及糖尿病的影响。他们发现普通饲料喂养对此种骨骼肌PTEN 基因缺失小鼠 B 细胞功能及胰岛素的敏感性没有影响。随后高脂饲料喂养后对照小鼠空腹血糖开始升高,但骨骼肌组织 PTEN 缺失小鼠空腹血糖未见上升,葡萄糖负荷后高脂喂养骨骼肌组织 PTEN 缺失小鼠血糖水平同普通饲料喂养小鼠相似,对胰岛素的敏感性没有变化,但骨骼肌组织 PTEN 未敲除小鼠在高脂饲料喂养后却发展为葡萄糖耐量异常。因此这些结果提
24、示骨骼肌组织PTEN 缺失可以抵制胰岛素抵抗及糖尿病的发生。减少 PTEN 的表达可以改善高脂喂养后受损的胰岛素信号传导。Kurlawalla-Martine40z 等研究了脂肪组织特异性敲除 PTEN 后小鼠胰岛素敏感性及对链脲佐菌素诱发糖尿病的抵制。糖耐量试验结果显示 PTEN 缺失鼠血糖幅度低于对照鼠,血糖恢复至基础值的时间少于对照鼠,血糖峰值较对照鼠低 19%,胰岛素耐量试验结果表明 PTEN 缺失小鼠对胰岛素的敏感性增加,胰岛素抵抗指数较对照小鼠低 1.9 倍,同时空腹胰岛素水平较对照鼠下降 2.1 倍提示胰岛素敏感性的增加。2.4 PTEN 新的蛋白靶标 尹玉新等最新研究揭示出转录
25、因子环磷酸腺苷 AMP 反应元件蛋白(CREB)是 PTEN 蛋白磷酸酶的一个蛋白靶标,并且发现 PTEN 缺失所导致的 CREB 蛋白磷酸化不依赖于 PI3K/Akt 通路。他们进一步研究证明 PTEN 与CREB 存在共定位,并且与 CREB 存在物理相互作用。此外,研究还发现PTEN 能以磷酸酶依赖性的方式去磷酸化 CREB,提示 CREB 蛋白是 PTEN 磷酸酶的核底物。该研究揭示了 PTEN 在核内发挥功能的新机制,并且鉴定CREB 为 PTEN 蛋白磷酸酶的一个新的蛋白靶标,从而有助于更好地理解PTEN 在核内的功能。3 FABP4 和 PTEN 与糖尿病O.Gorbenko41
26、等的最新研究证实通过免疫共沉淀和凝胶过滤检测方法测出FABP4 与 PTEN 可以在 3T3-L1 细胞上相互作用或形成结合体,结合体的 KD值在 2.8M左右。而 PTEN 的缺失可诱导脂肪细胞对 FABP4 的表达 42,同时FABP4 与 PTEN 可被 PPAR正性调节,并且发现在不同的脂肪细胞上表达 41。通过 FABP4 与 PTEN 相互作用提示 PTEN 与脂代谢以及脂肪形成存在着一定联系。因此推断 FABP4 与 PTEN 在脂肪细胞中存在着一定的联系,并相互作用或形成结合体从而促进糖尿病的发生和发展。 4 展望 随着现代生活方式的改变,高能量饮食和运动量减少导致了营养过剩和
27、脂质代谢紊乱。FABP4 与 PTEN 的过量表达,使机体能量处于饱和状态,打乱了原本的代谢平衡,促进了代谢性疾病的发生和发展。FABP4 与 PTEN 在脂质和糖代谢过程中起着十分重要的作用。因此 FABP4 与 PTEN 的相互作用的生理意义有待于我们进一步研究。 参考文献1 Van NFA,Vander VGJ,Glatz JFC.Membrance associated and cytoplasmic fatty acid binding proteins.Lipids,1996,31(suppl):223-2272 Furuhashi M,Hotamisligil GS.Fatty
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