1、亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识解读,2015.11,重症医学科 龚裕强,亚洲地区MRSA流行现状及共识背景,万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性,斯沃治疗MRSA感染的独到之处,目 录,亚洲地区患者感染类型中呼吸道感染显著多见,百分比之和不等于100，因为患者可存在超过1种感染。,Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.,亚洲地区感染发生率 %,一项全球范围的感染性疾病监测研究，纳入75个国家1265所ICU中共14414例患者，呼吸道感染占63.5%，亚洲地区呼吸道感染比例更高，占65.6%。,亚洲地区院内肺炎主要病原菌分离情况,Chun
2、g DR,et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184 140917.,为明确亚洲国家和地区HAP和VAP菌株分布、耐药性以及对临床抗菌疗效的影响进行了一项前瞻性监测研究，对亚洲10个国家和地区73所医院2008-2009年的数据进行了分析，研究共纳入了2554例HAP或VAP成年患者，并从其中1897例患者中分离出2445株细菌，对临床特征和耐药性进行分析。结果显示，亚洲国家HAP和VAP主要病原菌为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。韩国是金葡菌检出率最高的地区，HAP中占30.7%，VAP中占26.6%。,MRSA占金葡菌感染
3、比例 50%,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,MRSA占金黄色葡萄球菌比例 %,一项由亚洲细菌耐药监测网络（ANSORP）进行的前瞻性研究，收集2008年至2009年亚洲10个国家和地区73所医院的监测数据，结果发现，MRSA占金葡菌感染比例50%，最高为香港地区，达到84.8%。,万古霉素MIC值与MRSA的关系使院内肺炎治疗更为复杂,van Hal SJ,et al.Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(6)755-71.,与MIC1.5ug/mL相比，万古霉素MIC1.5ug/mL时与MRSA感染病死率显著相关（ OR值
4、95%CI：1.641.14-2.37；P0.01）,与MIC = 1.5ug/mL相比，万古霉素MIC2ug/mL时与金葡菌感染病死率显著相关（ OR值95%CI：1.721.34-2.21；P0.01）,该研究收集了1996年1月至2011年8月PubMed、Embase等检索到的关于“MRSA”、“万古霉素”、“MIC”等信息的文献共270篇，最终筛选了25篇做荟萃分析，主要研究终点是30天时全因死亡率，次要研究终点是疗效失败和微生物学失败率。,MRSA感染病死率比较,金葡菌感染病死率比较,1.AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocie
5、tyof America. AmJRespirCritCareMed.2005 Feb 15;171(4):388-416.2.Masterton RG,et al. J Antimicrob Chemother.2008 Jul;62(1):5-34.3.Rotstein C,et al. Can J Infect Dis Med Microbiol.2008 Jan;19(1):19-53.4.Song JH;Asian Hospital Acquired Pneumonia Working Group. Am J Infect Control.2008 May;36(4 Suppl):S
6、83-92.,亟需建立针对MRSA院内肺炎的治疗规范,目前国际上使用的院内肺炎指南包括：美国胸科学会（ATS）和美国感染性疾病学会（IDSA）联合制定的治疗指南 1英国胸科学会制定的治疗指南 2加拿大HAP与VAP治疗指南 3亚洲HAP共识 4,亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识重磅出炉，共同抗击MRSA感染,2014年4月，The Clinical Respiratory Journal杂志发表了亚洲十余知名专家共同合作完成的“亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎诊疗共识”,Impact Factor: 2.197NLM缩写：Clin Respir J出版国家：England出版地：Oxfo
7、rd出版商：Blackwell Publishing研究领域：呼吸道疾病,亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识旨在为控制亚洲MRSA肺炎的爆发提供指导,专家组基于对亚洲数据的回顾，综合国际上的相关指南及近年来最新的研究证据，提出了针对亚洲MRSA肺炎诊疗的共识，为应对这一重要挑战提供指导,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎诊疗共识由首都医科大学附属北京朝阳医院曹彬教授、东南大学附属中大医院邱海波教授、新加坡综合医院Thuan T. Tan教授等亚洲十余知名专家共同合作完成，责任作者为泰国Visanu Thamlik
8、itkul教授,亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识由亚洲十余知名专家共同合作完成,国内知名专家 曹彬教授、邱海波教授,亚洲地区MRSA流行现状及共识背景,万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性,斯沃治疗MRSA感染的独到之处,目 录,共识指出，万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性,MRSA肺炎共识着眼亚洲地区自身情况，就MRSA肺炎的流行、诊断与治疗方案进行详细的阐述，关注万古霉素应用“局限性”,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,万古霉素1g iv (持续1h)，其肺组织浓度不能持续维持在4mg/L之上12小时,M cruciani et al. Jo
9、urnal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,注：本研究中应用的金葡菌敏感性折点为4mg/L，而美国CLSI于2006年降低了万古霉素的MIC折点，金葡菌对万古霉素的敏感性折点目前为2mg/L,一项由30例因肺癌等原因行开胸术的患者参加的研究，给予万古霉素1g 静脉滴注，持续1小时，观察不同给药时间组织浓度：给药后1-2h，所有患者肺组织中万古霉素浓度在4mg/L之上；3h后，多数患者肺组织中万古霉素浓度低于4mg/L；6h后，1例患者肺组织中未检测到万古霉素；12h后，3例患者肺组织中未检测到万古霉素。,MIC增高，使得需要增高万古
10、霉素剂量 2,预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC400 1,1. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72.2. Mohr JF, Murray BE Clin Infect Dis. 2007;44:1536-1542.,MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素,小鼠模型评估万古霉素药代动力学，高剂量万古霉素谷浓度为15ug/ml，低剂量万古霉素谷浓度为15ug/ml，目标是AUC/MIC400。结果提示，随着MIC增高，需要增加万古霉素剂量。,达到AUC/MIC 400的可能性,MIC
11、(g/mL),万古霉素AUC/MIC 400才能达标，反之需通过增加剂量提高疗效,MRSA院内肺炎患者的万古霉素MIC值多偏高,患者比例%,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,近50%患者的万古霉素MIC值1mg/L,一项韩国回顾性、队列研究，对79例MRSA院内肺炎成年患者进行分析显示，51.4%患者的万古霉素MIC值1mg/L，另外近50%患者的万古霉素MIC值1mg/L。,亚洲地区MRSA流行现状及共识背景,万古霉素治疗MRSA院内肺炎存在局限性,斯沃治疗MRSA感染的独到之处,目 录,MRSA院内肺炎诊疗流程中，将万古霉素可能治疗失败的因素作
12、为药物选择的分界点,年龄65岁；肾功能不全或正在使用肾毒性药物；万古霉素MIC值1.5mg/L或VISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌异质性金黄色葡萄球菌）病例是万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗的高危因素，此时应选用利奈唑胺作为MRSA肺炎治疗的一线药物。,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,存在MRSA感染危险因素的患者应经验性抗MRSA治疗,既往MRSA感染/定植史应用广谱抗G-杆菌治疗无效MRSA流行的医疗区域革兰染色见G+球菌聚集,专家共识认为由于微生物学诊断需至少48-72小时，故当存在：,Cao B,et al. Clin
13、 Respir J.2014 Apr 14.,等高危因素时，应及时开始经验性抗MRSA治疗。,良好的药物组织分布浓度是治疗MRSA肺炎的重要保证,1.Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536. 2.Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3.Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7. 4.Pfizer Inc., dat
14、a on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205.5.Gendjar SR, et al. abstract. Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.,斯沃600mg q12h可获得良好组织分布,斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高的浓度,在12h给药期间，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中浓度始终高于对金葡菌MIC90,一项由25名健康志愿者参加
15、的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度。,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,平均浓度(g/mL),4g/mL,采样时间（小时）,临床应用抗菌药物治疗的目的是清除病原菌,以获得最大疗效并使不良反应降至最低,此外要减少耐药菌的产生 1,有效清除病原菌是获得良好临床疗效的前提,为了取得理想的临床疗效，治疗呼吸道感染时有必要清除病原菌 2,1. 钟诗龙,等.中国抗感染化疗杂志 . 2003;03 2. 任少华,等.国外医药抗生素分册.
16、2002(23)2:83-85,如病原菌未被清除，不仅会造成耐药，还会引起反复感染，因此，在抗菌治疗中应认识到有效清除病原菌的重要性,斯沃有效减少细菌菌落计数,24h后log10CFU变化值,P = 0.013,P = 0.026,P = 0.023,Tessier PR et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;2012;56(5):2342234.,本研究使用小鼠肺炎模型，分组接种三种类型MRSA菌株的细菌悬液，随机接受利奈唑胺（120mg/kg q12h）或万古霉素（25mg/kg q12h ）治疗，24小时后取其肺组织计数菌落变化。结果显
17、示，利奈唑胺使小鼠肺组织CA-MRSA菌落数下降了1.2-2.0log之间，而万古霉素组仅使菌落数下降了0.13log，利奈唑胺更有效的抑制了MRSA菌株。,斯沃治疗MRSA院内肺炎的微生物学疗效优于剂量优化的万古霉素,ZEPHyR研究：期、双盲、随机、对照、多中心研究，比较斯沃和万古霉素治疗MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的疗效及安全性。共入选156个研究中心，入选1225例患者，448例确诊MRSA肺炎，其中339例患者符合条件纳入首要分析。主要终点是评估PP人群研究结束(EOS)时临床疗效，PP人群EOS、EOT时微生物学疗效是次要终点之一。,Wunderink RG
18、 et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-29.,微生物学有效率,PP人群,97/167,82/174,95%CI：0.4-21.5,95%CI：12.3-30.2,58.1%,47.1%,81.9%,149/182,114/188,60.6%,EOS时,EOT时,Meta分析显示：斯沃细菌清除率更高,一项比较斯沃与糖肽类（万古霉素和替考拉宁）治疗金黄色葡萄球菌感染的疗效和安全性的荟萃分析，纳入13个临床试验3863例患者。结果显示，斯沃细菌清除率更高（金葡菌清除率OR 95%CI：1.54，1.17-2.02；MRSA清除率OR 95%CI：1.58，1
19、.07-2.33 ）。,Fu J,et al.PLoS One. 2013;8(3)e58240.,众多临床研究证实了斯沃治疗MRSA院内肺炎的有效性,迄今为止全球最大规模院内MRSA肺炎前瞻性临床研究ZEPHyR研究斯沃与万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎的比较,Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect
20、 Dis. Mar 1 2012;54(5):621-629.,治疗MRSA院内肺炎，斯沃的临床疗效优于剂量优化的万古霉素,ZEPHyR研究：期、双盲、随机、对照、多中心研究，比较斯沃和万古霉素治疗MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的疗效及安全性。共入选156个研究中心，入选1225例患者，448例确诊MRSA肺炎，其中339例患者符合条件纳入首要分析。主要终点是评估PP人群研究结束(EOS)时临床疗效。PP人群：符合方案人群 MITT人群：改良的意向治疗人群 EOS时：研究结束时 EOT时：治疗结束时,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis
21、. 2012;54(5):621-29.,临床有效率(%),95/165,81/174,102/186,92/205,150/180,130/186,161/201,145/214,95%CI 0.5-21.6P = 0.041,95%CI 0.1-19.8,95%CI 4.9-22.0,95%CI 4.0-20.7,1.5,Meta分析证实，斯沃治疗MRSA院内肺炎，疗效优于糖肽类,一项meta分析研究，纳入了包括ZEPHyR研究在内的6项RCT研究数据，总计639例MRSA培养阳性的院内肺炎患者，分析结果表明斯沃总临床治疗成功率较糖肽类抗菌药物高。,Thamlikitkul V, Tong
22、sai S. Chest. 2012;142(1):269.,0.75,1,斯沃更优,糖肽类更优,斯沃有效治疗MRSA肺炎的同时，还可减轻肺组织病理损伤,Luna CM et al. CHEST. 2009; 135:15641571.,在幼猪MRSA肺炎模型中，斯沃、万古霉素和替考拉宁治疗96小时后，评价肺组织病变情况。研究提示，斯沃治疗组病理评分低，生存率更高，MRSA清除率更好。AMT=抗菌治疗；MV=机械通气。病理评分：0=无肺炎；1=脓性粘液栓；2=细支气管炎；3=肺炎；4=融合性肺炎；5=化脓性肺炎。,斯沃片剂口服生物利用度高达100%,1. G French.Int J Clin
23、 Pract.2001;55(1):59-63. 2. Welshman IR et al.Biopharm.Drug Dispos.2001;22(3):91-97. 3. Steven DL et al.Clin Infect Dis.2002;34(11):1481-1490.,利奈唑胺血浆浓度（mg/l）,口服375mg(n=12),静注375mg(n=12),给药后时间（小时）,利奈唑胺的口服生物利用度高达100%1，成人po或iv给药后平均血药浓度相似，po和iv用药方式可实现无缝隙转换，无需剂量调整1-3,接受了375mg利奈唑胺单剂口服或静注的健康受试者的平均血浆浓度（标准方差
24、）,Meta分析显示：口服、口服/静注、静注转换口服序贯，斯沃临床成功率更高,一项比较斯沃与万古霉素治疗MRSA感染疗效和安全性的荟萃分析，结果提示斯沃治疗MRSA感染临床治疗成功率优于万古霉素。Stevens等采取静注口服斯沃序贯治疗，Weigelt等口服或静注斯沃治疗，Sharpe等口服斯沃治疗，Kohno等口服或静注斯沃治疗，Itani等口服或静注斯沃治疗（万古霉素用法用量：iv,每次1g或15mg/kg，q12h）。,TOC时（治愈访视时）临床成功率,治疗结束时临床成功率,An MM et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(5):426-33.,斯沃
25、静脉、口服序贯治疗VAP患者，具有良好的临床疗效,治疗结束时临床应答率(%),感染MRSA的VAP患者抗菌治疗治疗结束时，斯沃组临床应答率数值高（P =0.375）,一项前瞻性，随机，开放标签，比较对照，多中心研究，入选2002年11月-2005年1月期间的149例疑似感染MRSA的VAP患者，主要比较早期微生物结果，次要比较治疗结束时的临床应答率，住院时间及经济学。斯沃组：600mg，iv，q12h，治疗4天或支气管镜检后，口服斯沃片，600mg，q12h，或粉碎后鼻饲治疗；万古霉素组：1g，iv，q12h，连续治疗7-14天。结果显示：感染MRSA的VAP患者抗菌治疗治疗结束时，斯沃组临床
26、应答率高。,Wunderink RG et al.Chest.2008;134(6):1200-7.,P = 0.37595%CI：-16.6,44.0,及时换用斯沃片剂可降低患者静脉给药天数,一项随机、开放性、多中心临床研究，入组1200例成年疑似MRSA感染住院SSTI患者，按照1：1随机化，分别给予斯沃 600mg iv. 或po q12h，或万古霉素1g iv. q12h，比较两组患者住院天数等结果。,ITT：意向治疗人群；MITT：调整意向治疗人群；CE：临床可评估人群；ME：微生物可评估人群,*：P 0.0001,Itani KM, et al. Int J Antimicrob
27、Agents. 2005 Dec;26(6):442-8.,病 例,患者，女，85岁（离休，温州人），患“老年痴呆症”7年余，30多岁行“子宫切除术”，62岁行“青光眼手术”，其他无特殊的疾病相关史。因“咳嗽咳痰10余天。”拟“肺部感染、支气管扩张伴感染、老年痴呆症”收住入院。在呼吸科住院1月，出现病情加重，呼吸衰竭，紧急气管插管后转入本科监护治疗，经过积极抗感染、对症支持处后病情好转，顺利脱机，但拔管后出现痰液自净不能，评估后予气管切开。,因床位调整，转D21病区监护治疗，患者住院期间反复出现肺部感染，痰液形状改变，体温升高等临床感染表现，痰培养反复检出金黄色葡萄球菌（MRSA检出），期间反
28、复使用万古霉素针剂，甚至替加环素针，微生物清除效果欠佳，最近使用了斯沃片剂后，临床症状明显改善，痰培养结果比较满意。,总 结,院内肺炎发病比例显著高于其他感染性疾病，亚洲地区MRSA检出同样占主要地位亚洲MRSA院内肺炎诊疗共识为应对这一重要挑战提供了指导意见：存在MRSA感染危险因素的患者应经验性抗MRSA治疗，由于万古霉素存在局限性，如肺组织穿透率低、MIC值增高需增加使用剂量、肾毒性发生率高，指南建议当万古霉素治疗存在失败危险因素时首选斯沃斯沃组织穿透率高，尤其在肺组织的穿透率高，还可有效清除病原菌，具有优异的临床疗效，另外，斯沃还可减轻肺组织损伤斯沃口服生物利用度100%，病情允许时及
29、时换用片剂序贯治疗可更多获益,* 7 天的新生儿：大多数出生7 天以内的早产儿(34 孕周)对利奈唑胺的系统清除率较足月儿和其他大婴儿低，且AUC 值更大。这些新生儿的初始剂量应为10 mg/kg 每12 小时给药，当临床效果不佳时，应考虑按剂量10 mg/kg 每8 小时给药。所有出生7 天或以上的新生儿应按10 mg/kg 每8 小时的剂量给药。【禁忌证】本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。正在使用或两周内曾经应用过任何能抑制单胺氧化酶A 或B 的药物（如：苯乙肼、异卡波肼），不应使用利奈唑胺。除非对患者进行密切观察，否则利奈唑胺不应用与高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺
30、机能亢进的患者和/或使用肾上腺素类药物的患者，类癌综合征的患者和/或使用5-羟色胺类药物的患者。【警告】 在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少）。在已知转归的病例中，停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或用药前已有骨髓抑制， 或合并应用能导致骨髓抑制的其他药物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。利奈唑胺不适
31、用于治疗革兰阴性菌感染。几乎所有抗菌药物（也包括斯沃）使用中都曾有难辨梭菌相关腹泻的报道。【药物相互作用】利奈唑胺与类肾上腺素能、5-羟色胺类药物和强CYP450诱导剂可能有潜在的相互 作用。【药物过量】在过量事件中，建议应用支持疗法，维持肾小球的滤过。血液透析能加速其清除。【不良反应】本品最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心。常见的不良反应有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕等。用药过程中相关性血小板减少可能与疗程相关（通常疗程均超过2周）。大多数患者在随访阶段血小板计数恢复至正常/基础水平。【注意事项】有效期24个月。贮藏：避光，密封，在15-30保存。避免冷冻。详细资料参见药品说明书。,【药品信
32、息】商品名：斯沃/Zyvox 通用名：利奈唑胺注射液/利奈唑胺片【剂 型】注射液/片剂【包装规格】利奈唑胺注射液：600mg装，供单次使用，即用型软塑料输液袋； 利奈唑胺片：600mg（白色，薄膜包衣片）10片/盒。【活性成分】利奈唑胺【适应症】本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：1. 万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染，包括伴发的菌血症。2. 院内获得性肺炎：由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株MDRSP)引起的院内获得性肺炎。3. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓
33、性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。4. 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。5. 社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株MDRSP)引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。【用法用量】1. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎包括伴发的菌血症、院内获得性肺炎：出生至11 岁的儿童患者*，每8 小时，10 mg/kg 静注或口服，12 岁及以上成人和青少年，每12 小时，600 mg静注或口服；建议疗程10 14天。2. 万古霉素耐药的屎肠球菌感染包括伴发的菌血症：出生至11 岁的儿童患者*，每8 小时，10 mg/kg 静注或口服；12 岁及以上成人和青少年，每12 小时，600 mg静注或口服；建议疗程14 -28天。3. 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染：5 岁，每8 小时，10mg/kg口服；5-11 岁，每12 小时，10mg/kg 口服；青少年，每12 小时口服600 mg；成人，每12 小时口服400 mg；建议疗程10 14天,斯沃简明处方资料,thank you for attention！,
