1、1,常用降糖药物,2,内 容,血糖达标的意义常用口服降糖药物新型降糖药物简介,3,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ,4,血糖达标的共识,血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要DCCT Kumamoto，UKPDSUKPDS结束后的5年随访，EDIC目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大,5,国外医学，内分泌学分册, May 2005, Vol 25,(3): 174-8,中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观,HbA1c分布情况,6.5-7.5%,(49.9%),7.5% (38.6%),6.5%
2、(11.5%),6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individuals achievingtreatment goals (%),HbA1c 6.5%,Total cholesterol 175 mg/dL,Triglycerides 150 mg/dL,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,相对于血脂、血压、血糖控制更不理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,the Steno-2 study,7,血糖升高的原因及对策,胰岛
3、素分泌不足刺激胰岛素分泌胰岛素分泌迟缓延缓胃肠道糖吸收周围胰岛素抵抗抑制胰岛素抵抗肝糖输出过多减少肝糖输出,8,常用口服降糖药物的种类,磺脲类非磺脲类促泌剂(格列奈类) 双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类(格列酮类),9,各类口服降糖药物作用机理,GLP = glucagon-like peptideAdapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213226,格列奈类促进胰岛细胞分泌胰岛素,10,经典的磺脲类,作用机制：通过与-细胞膜结合开始一系列生化反应，最后导致胰岛素释放。使患者已经减少的-细胞增加胰岛素的分泌量。效果依赖于残存的-细胞活性 。,胰
4、岛素,K-ATP-通道,Ca2+-钙通道,去极化,ATP/ADP,Ca2+i,磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合,11,磺脲药适用对象,2型糖尿病，有胰岛素分泌者血糖，尤其是空腹血糖较高者体重较轻或正常者,12,副作用,低血糖症：最常见也最危险体重增加：未及时调整饮食和运动者消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见,13,磺脲类的发展过程,第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase)第二代-格列苯脲（优降糖）2.5mg/tab,最大剂量15mg/d-格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，康贝克，迪沙
5、片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大剂量30mg/d-格列齐特（达美康）80mg/tab，最大剂量320mg/d-格列喹酮（糖适平）30mg/tab,最大剂量180mg/d第三代-格列美脲（亚莫利,万苏平）1mg/tab,2mg/tab,最大剂量8mg/d,14,格列奈类,苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛素刺激物与磺脲药受体相同，但作用位点不同作用机制及副作用同磺脲药，作用较快，刺激胰岛素快速分泌相，抑制肝糖输出,15,格列奈类适用对象,2型糖尿病，有胰岛素分泌血糖，尤其是餐后血糖较高者体重较轻或正常者,16,格列奈类,那格列奈 nateglinide 唐力 120mg/tab,推
6、荐剂量120mg tid,最大剂量540mg/d瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次最大剂量4mg,日最大剂量16mg 孚来迪 0.5mg/tab,17,那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相,Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.,60300306090120150180210,80604020020,时间(分钟),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,61,胰岛素的变化(U/ml),18,双胍类,二甲双胍 metformin（降糖片、格华止、迪化糖锭、美迪康），250mg/tab 、500m
7、g/tab、850mg/tab,最佳降糖剂量1.5-2.0g/d苯乙双胍(降糖灵),25mg/tab,最大剂量150mg/d服用方法：餐中或餐后服用,19,作用机制,抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，餐前服用为佳加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生成乳酸抑制肝和肾的糖异生作用不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用，即一定的胰岛素增敏作用,20,双胍药适用对象,各型糖尿病，食欲较为旺盛者体重较重者年龄不太大，无乳酸增高之虞者,21,副作用,乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等肝、肾损害：肝、肾功
8、不全者,22,葡萄糖苷酶抑制剂,结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合活性强于葡萄糖，竞争性抑制该酶活性能阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖在肠内吸收很少,23,葡萄糖苷酶抑制剂适用对象,各型糖尿病餐后血糖较高者IGT,24,副作用,阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖,25,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），50mg/tab，最大剂量300mg/d伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab米格列醇（奥恬苹），50mg/tab,26,噻唑烷二酮类药物：TZD,罗格列酮（文迪雅、太罗），4mg/ta
9、b,最大剂量8mg/d.吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最大剂量45mg/d,27,作用机制,为PPAR激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对B细胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用,28,噻唑烷二酮适用对象,各型糖尿病及糖尿病前期者胰岛素抵抗较重者,29,副作用,转氨酶升高体重增加水肿,30,不同OHA “剂量-最大效果”一览表,Michael T.et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,31,单一OHA作用方式、降糖优势
10、局限,32,口服降糖药使用参考,了解病史了解现状了解药性因人而异因时而异因药而异,33,了解病史,诊断不明的一律不盲目用药，以免低血糖症有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒,34,有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。但近年来国外有关于妊娠糖尿病口服降糖药治疗的研究,35,了解现状,年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者
11、宜用磺脲药或格列奈类药,36,血糖及饮食,未经饮食控制，血糖不太高者，可先单纯饮食控制 2-4周观察效果空腹血糖较高表明胰岛素显著不足，立即用口服降糖药或应用胰岛素血糖甚高说明空腹及餐后胰岛素分泌均严重缺乏，应采用胰岛素治疗,37,急性应激,有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行 较大手术或慢性病急性发作者，应 采用胰岛素疗法,38,慢性并发症,糖尿病肾病IV期者（临床肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素眼底病变期者（软性渗出，或背景性中期），宜采用胰岛素治疗,39,新型降糖药物,肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用葡萄糖后，血浆葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰岛素
12、分泌量比较大。肠促胰素效应导致胰腺B细胞在葡萄糖作用下的胰岛素分泌量增加，估计进餐引起的胰岛素分泌约60%是由于肠促胰素效应所致。肠促胰素包括K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）。,40,胰高糖素样肽-1(GLP-1)作用,葡萄糖依赖性增加胰岛素的合成和分泌抑制胰升糖素过度分泌，减少肝糖生成促进胰岛D细胞分泌生长抑素，后者抑制胰升糖素的分泌刺激胰岛细胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛细胞数量，延缓功能下降抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空,41,二肽基肽酶（ DPP-IV）,GLP-1半衰期很短，且需要注射致力于研究GLP-1受体激动剂或长效GL
13、P-1类似物二肽基肽酶-IV (dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1及GIP，并对体内多种激素进行灭活,42,GLP-1相关药物,艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的一种激动剂,可模拟人体自身激素GLP-1的功能。利拉鲁肽：丹麦诺和诺德公司出品，是人胰高糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有95同源性，保留了天然GLP-1的功效。注射给药。,43,DPP-IV抑制剂的作用,降糖新药：DPP-IV 抑制剂，如西格列汀（捷诺维，默克公司）、维格列汀（诺华公司）保护内源性GLP-1免受DPP-IV的迅速降解，使血清GLP-1水平升高，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加低血糖的风险小，不增加体重,44,谢谢大家！,
