1、糖尿病的诊断与药物治疗,中国糖尿病及其并发症的流行病学,以2型糖尿病为主经济发达程度与糖尿病患病率有关；未诊断的糖尿病比例高于发达国家；男性，低教育水平是糖尿病的易患因素；2型糖尿病患者BMI水平约为25kg/m2;国内缺乏儿童糖尿的流行病学资料；糖尿病合并心脑血管疾病常见；,中国糖尿病患病类型比例,2013年最新数据,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,中国成人糖尿病及前期最新流调研究,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,9.7%,1999 WH
2、O criteriaFPG 7.0mM orPPG 11.1mM or,15.5%,FPG 6.1, 7.0mM orPPG 7.8, 11.1mM,糖尿病的诊断标准,注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）。,HbA1c诊断糖尿病？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作为诊断切点我国：HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足HbA1C测定的标准化程度不够HbA1c诊断糖尿病？,本次指南仍不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准,糖尿病的分型,糖尿病类型,2型糖尿病,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,
3、1型糖尿病,A 胰岛细胞功能遗传性缺陷,胰腺外分泌疾病,胰岛素作用遗传性缺陷,内分泌疾病,药物/化学品所致的糖尿病,感染,不常见的免疫介导性糖尿病,不常见的免疫介导性糖尿病,特殊类型的糖尿病,第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士,糖尿病治疗的首要目标 全面控制血糖长期达标,糖尿病相关的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并发症 *,37%,12%,周围血管疾病*,43%,中风*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001* p=0.035,1%,HbA1c,严格控制血糖减少并发症的发生,强化血糖控制达标的意
4、义,中国2型糖尿病的控制目标,11,糖尿病个体化治疗根据患者个体的病理病生缺陷及临床特征从以下三个方面来设定HbA1c的控制目标。 患者血糖控制收益 出现低血糖事件风险 低血糖事件引发的后果,2型糖尿病是一种进展性疾病,Holman R. Diab Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.) S21-25,2型糖尿病患者在诊断时仅剩余不足50的细胞功能 随着疾病进展，细胞功能逐渐下降,随着细胞功能减退需不断调整治疗方案,细胞功能,时间 (年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础-餐时胰岛素,预混胰岛素,或,2型糖尿病治疗路径,2013年版
5、中国2型糖尿病防治指南,随疾病进展，胰岛素治疗方案需要不断调整和优化,Contents,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂-针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂-针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂-延缓单糖吸收,双胍类药物增加胰岛素敏感性,种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲双呱作为首选治疗的原因,近年来我国2型糖尿病患病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。
6、一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效。因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。,双胍类药物综述,长处：降糖能力强、有助于降低体重一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势不良反应：消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者为尤 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存
7、在叶酸和维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,噻唑烷二酮类,曲格列酮罗格列酮吡格列酮,作用机制： - 高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体) - 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 - 增加外周组织对胰岛素的敏感性 - 增加肝脏的胰岛素敏感性 - 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少引起绝经后妇女骨质疏松,Joslins Diabetes Mellitu
8、s.2007;41:726,2007年始，针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,2010年9月，权威药物管理机构就罗格列酮事件发表声明：FDA：严格限制罗格列酮使用EMEA：罗格列酮暂停上市许可SFDA：严格限制使用而同为TZD类的吡格列酮并没有受到限制,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,磺脲类促泌剂作用机制,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,
9、葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,磺脲类药物的化学名,格列本脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲,磺脲类药物 综述,优势：降糖能力强（降低A1c 1.5-2.0%）应用历史悠久，有大型临床研究支持 不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 特别是在老年患者、肝肾功能不全患者中 体重增加（高胰岛素血症、低血糖） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,非磺脲类促泌剂：格列奈类,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受
10、体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈类,瑞格列奈那格列奈,2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）,口服降糖药分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,2010年CDS糖尿病诊治指南（讨论稿）,口服药物的联合应用,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,新型降糖药物：GLP-1类似物 DPP-IV抑制剂,新型降糖药物：肠促胰素治
11、疗,GLP-1的生理作用增加糖依赖性的胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌，增加糖清除延缓胃排空和诱发饱感改善外周胰岛素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解,抵抗DPP-IV降解（GLP-1类似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）,GLP-1类似物,Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatide（艾塞那肽）,利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗体滴度升高的患者的比例,利拉鲁肽与人GLP-1高
12、度同源,97% 氨基酸序列与人同源,53% 氨基酸序列与人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,新型降糖药物：DPPIV抑制剂,DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1无活性产物,DPPIV抑制剂,目前常见：Januvia 磷酸西格列汀 （捷诺维）,肠促胰素治疗的优势,葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素及胰高糖素的分泌 不
13、增加体重或有效降低体重 不增加低血糖风险 潜在对细胞的保护作用,Contents,以往认为胰岛素治疗是糖尿病治疗中最后的壁垒近年来人们逐渐认识到 胰岛素治疗不是2型糖尿病最后别无选择的手段 早期胰岛素强化治疗可使新诊断的2型糖尿病患者细胞功能在一定程度的恢复 胰岛素治疗是2型糖尿病患者最有效的治疗选择方式，可以保护肝肾功能，延缓慢性并发症的发生糖尿病治疗观念：已从单纯降糖转变到注重胰岛功能的保护，胰岛素则扮演了极其重要的角色,胰岛素治疗观念的改变,2型糖尿病有如下情况时可应使用胰岛素治疗： 口服药治疗无效、失效 新发、病重、消瘦、胰岛功能差 合并急性或严重慢性并发症 处于应激状态 合并重要器官
14、活动性病变 大、中型手术围手术期,2型糖尿病胰岛素治疗的适应征,中国2型糖尿病胰岛素治疗路线图,口服药失效,+基础胰岛素,+预混胰岛素,基础餐时,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,胰岛素的发展史,生理胰岛素作用模式,生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂,吸收加速,速效胰岛素类似物（如门冬胰岛素）,化学修饰、突变,普通人胰岛素,基础与餐时胰岛素的结合,双相胰岛素类似物（如诺和锐30）,长效胰岛素类似物（如地特胰岛素）,胰岛素类似物的分类,吸收减缓,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,胰岛素治疗的不良反应,低血糖体重增加水肿（4-6周）眼屈光不正皮下脂肪萎缩或肥大
15、过敏,胰岛素治疗的适应证,1型糖尿病2型糖尿病 口服降糖药失效 急性并发症或严重慢性并发症 应激状态妊娠糖尿病各种继发糖尿病,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:208,2型糖尿病的胰岛素治疗方案,随着2型糖尿病病程的进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和基础或预混胰岛素的联合治疗（补充治疗）当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替代治疗，采用每日多次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。,2型糖尿病胰岛素治疗方案, 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,方法： 继续使用口服降糖药物 睡前1次中效或长效胰岛
16、素；必要时每天2次注射 适用于： 细胞功能尚可的2型糖尿病患者 空腹血糖升高明显，且餐后血糖升幅不高 不愿接受胰岛素多次注射的患者,方案一：口服降糖药基础胰岛素方案,胰岛素补充治疗,OHA每日一次基础胰岛素 示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,NPH或长效胰岛素类似物（如诺和平）,在每日13种口服降糖药的基础上加用每日一次基础胰岛素,OHA基础胰岛素方案 优势和不足,优势：有效控制空腹血糖每日注射次数少，患者依从性好适于内生胰岛素功能尚可的患者不足：不能补充足够餐时胰岛素，餐后血糖常不能有效控制，尤其对中国患者而言,方案二：每日两次预混胰岛素治疗 适应症,23种口服
17、药失效的患者可直接起始预混方案由口服药基础胰岛素方案转换而来：疗效欠佳，内生胰岛功能很差补充的外源胰岛素用量接近生理剂量,胰岛素补充治疗,预混胰岛素每日两次注射治疗方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,预混胰岛素或类似物(诺和锐30),预混胰岛素或类似物(诺和锐30),每日两次预混胰岛素治疗方案：优势和不足,优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素较强化治疗每天注射次数少只需一种胰岛素注射不足：中短效胰岛素比例固定，少数人血糖难控制,糖尿病胰岛素治疗方案, 胰岛素补充治疗 胰岛素替代治疗,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量
18、时改成替代治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替代胰岛素替代后，如果日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等,替代治疗方案（1）,两次注射/日两次预混胰岛素优点：简单注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,四次注射 诺和锐 诺和锐 诺和锐 诺和平 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,替代治疗方案（3）,胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者
19、多用于1型糖尿病患者费用昂贵,胰岛素强化治疗-基于血糖强化达标的替代治疗,适应症1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病禁忌症有严重低血糖危险增加的病人 幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者,类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素MDI RI RI RI NPHCSII RI RI RI 预混胰岛素类似物每天3次注射,胰岛素强化治疗常见方案,糖尿病胰岛素治疗,胰岛素的分类 胰岛素的临床应用 未来胰岛素,Ly
20、sB29(N-hexadecandioyl-Glu) des(B30) human insulin,德谷胰岛素的结构,德谷胰岛素分子形式,德谷胰岛素 多-六聚体,德谷胰岛素 单体,-Zn2+,德谷胰岛素 双-六聚体,-苯酚,注射的成分,皮下储存的成分,吸收, 苯酚; Zn2+,Jonassen et al. Diabetes 59 (Suppl. 1): A11, 2010,从注射部位吸收,1型糖尿病患者 (n=12) 0.4 U/kg 每日一次，连续6天,0,4,8,12,16,20,24,100,1000,10000,最后一次注射后的时间 (h),德谷胰岛素 (pmol/l),Jonass
21、en I et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): 0039-OR,德谷胰岛素药代动力学曲线,单次剂量和稳态,非侵入性给药方式：口服胰岛素？,口服蛋白质/多肽后的主要问题,胃酸水解,粘膜渗透障碍,酶的降解,粘膜酶的降解,胰酶的降解,pH变异性,食物影响,吸收时间,变异性,吸收,改变氨基酸位点以保持酶稳定性,s,s,A-chain,B-chain,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,酶 的 键 裂,具有蛋白水解稳定性的胰岛素类似物,可抵抗糜蛋白酶降解的胰岛素类似物,人胰岛素,胰岛素类似物 1,胰岛素类似物 2,胰岛素类似物 3,Time (min) at 37C,0,20,40,60,保持完整的胰岛素比例 (%),0,20,40,60,80,100,小结,糖尿病治疗的首要目标：长期控制血糖达标，减少并发症产生随着细胞功能减退需不断调整治疗方案 -口服降糖药物：作用机制各异，效果不同 胰岛素促分泌剂、双呱类、TZD类、 -糖苷酶抑制剂、DDP-4抑制剂 - GLP-1受体激动剂 - 胰岛素治疗,Thank You！,
