1、胆汁郁积研究进展,首都医科大学附属北京友谊医院王宝恩,黄疸的分类,黄疸类型溶血性肝细胞性梗阻性胆汁郁积性,什么是胆汁郁积?,胆汁的生成障碍，以及流动停滞。临床以搔痒、黄疸为主。血清碱性磷酸酶增高，-谷氨酰转肽酶常升高但也可不升高，血清总胆酸增高，ALT，AST可高可不高。血清胆固醇也会升高。原因可能是肝外的，或是肝内的。,胆汁郁积的发生机制,肝细胞,胆小管,肝细胞微胆管,胆小管,药物激素毒物细胞因子,PSC胆结石肿瘤,囊性纤维化PBC,胆管,胆管,胆汁郁积性疾病,1. 原发性胆汁性肝硬化胆汁郁积的临床表现与生化AMA（M2）2. 原发性硬化性胆管炎 胆汁郁积的临床表现与生化影像学3. 内毒素诱
2、发的胆汁郁积内毒素 炎性细胞因子NTCP下调，BSEP下调4.药物性胆汁郁积 雌激素，雄激素类 氯丙嗪，Statins, Amoxicillin/clavulanate, Ticlopidine, TPN, 某些中草药 6. 病毒性感染CMV，HCV，HAV，HBV,胆汁郁积性疾病,7. 先天性遗传性疾病Dubin-Johnson综合征MRP2变异 进行性家族性肝内胆汁郁积（PFIC） PFIC1 Byler病 （FIC1基因变异） PFIC2 Byler 综合征（BSEP基因变异） PFIC3MDR3缺乏 良性复发性肝内胆汁郁积（BRIC） PFIC1变异囊性纤维化 Cl-通道异常,FIC1
3、 突变,Courtisy to J.Boyer,2004,Courtisy to J.Boyer,2004,肝内胆汁郁积的细胞机制,膜流动性下降，转运蛋白障碍细胞内运送胆盐的囊泡及微管损伤微胆管周围的微丝损伤肝细胞间的紧密连接损伤,肝内胆汁郁积的细胞机制,BsepMrp2AE2 BA- Bili HCO3,Basolateral,Canalicular,1a,1b,2,3a,3b,4,Ntcp,Bsep,胆酸胆红素,Oatp1Lst-1,Mrp2,Actin,Microtubules,Na+,K+,. 转运蛋白下调/受抑,2. 膜流动性改变,4. 细胞间联合受损,3.细胞骨架受损,ATP,AD
4、P,Bsep,Hepatocyte,-,Bile Duct,BS-,Na+,Isbt,BS-,A-,Cholangiocyte,KidneyProximal tubule,Urine,BS-,Na+,Ntcp,Mrp3,BS-,Mrp3,t-Asbt,BS-,Isbt,Mrp2,BS-,Na+,HepaticArtery,Ileum,BS-,Na+,肝、胆管、小肠、肾小管均有转运蛋白的调变,Boyer JL.2005,基因转录,PXR,FXR,胆盐,(Bsep, I-Babp, Shp),J.Boyer Garstroent,2005,735-740,病毒,药物,Phase 0,胆酸摄取,BA
5、,FXR,SHP,A,A,RAR,HNF-1,NTCP,胆酸摄取,X B,CAR,BA X,PXR,OATP1B1,胆色素摄取,Phase 1,胆汁酸羟化,L,L,VDR,BA X,PXR,X B,CAR,CYP3A,胆汁酸的合成,BA,FXR,SHP,O,LXR,?BA,FTF,CYP7A,BA,FXR,SHP,O,LXR,?BA,FTF,CYP8B,J.Boyer Garstroent,2005,735-740,Phase 2,胆红素结合,BA,FXR,X B,CAR,UGT,L,VDR,BA,FXR,X B,CAR,SULTs,X B,CAR,GSTs,J.Boyer Garstroen
6、t,2005,735-740,Phase 3 微胆管输出泵,B A,FXR,BSEP,胆盐,B A,FXR,MDR3,A,RAR,BA X,PXR,X B,CAR,BA,FXR,MRP2,O,LXR,ABCG5/8,BA?,FTF,MRP3,Sinusoidal export pumps,BA X,PXR,X B,CAR,MRAP4,磷脂,胆红素双脂,胆固醇,窦输出泵,胆红素 胆酸 单脂,硫酸胆酸,J.Boyer Garstroent,2005,735-740,胆汁淤积后的继发反应,1 限制胆酸的摄取2 减少胆酸的合成3 加快胆酸的解毒4 上调胆酸盐的另外排泄途径（肝、肾、 小肠）,Boyer
7、 JL.J Hepatol 2007 46: 365-371,药物,核因子,靶基因,作用,OATPIBI,NTCP,CYP7AI,CYP3A4,UTG2B4,SULT2A1,BAT,BSEP,OST-OST,MDR3,MRP2,MRP4,MRP3,摄取,合成,解毒,FXR,PXR,CAR,UDCA,Rif,PB,分泌,J.Boyer J Hepat 46 (2007)365-371,Goulis et al. Lancet 1999; 354;1053,1/64 1/16 1/4 1 4 16 64,Meta-analysis: Effect of UDCA onTransplant-free
8、 Survival in PBC,UDCA,PXR的强配体FXR的弱激动剂BSEP,MDR3,MRP4的表达增强剂Mrp3及Mrp4的表达增强胆酸的疏水性抗凋亡，抗炎症,Rifampicin,MRP3及MRP4上调对严重瘙痒有疗效胆酸与葡萄糖醛酸结合自尿排出瘙痒有效可能是经CYP3A4使石胆酸及去氧胆酸葡萄糖醛酸化及硫酸化,Phenobarbital,经由PXR及CAR介导作用与多位点促进胆酸分泌而止痒。,中医中药,张仲景伤寒论茵陈蒿汤：茵陈、栀子、大黄功效：清热化湿、解毒退黄。 据近年研究茵陈、及其内容物6、7-dimethylesculetin 作为配体，结合核因子CAR刺激胆红素的清除(OATP-C)、刺激MRP2。中医中药有巨大潜力,值得深入研究。,谢 谢！,
