1、抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌的新进展 -A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,患者病史（1）,男性，赵，53岁主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展” 于2016-3-30再次入院1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。2015-4行肺部肿块穿刺活检，
2、病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.分子病理：EGFR野生型。,并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。 2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针1
3、15mg/90mg 静脉滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。,患者病史（2）,上腹部CT（2016-3-31）,What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)?,1.免疫治疗,2.化疗,治疗策略您会如何推荐？,Q：,3.放化疗,4.TKI,5.TKI+AVASTIN,2016-3-31,2016-4-20,2016-5-9,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗
4、血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗,EGFR TKI单药治疗目前标准治疗PFS: 9.2-13.7个月,Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et
5、 al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.,肿瘤异质性,TKI治疗的轮回,跷跷板理论,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点： 靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab (Cyramza)：VEGFR-2多靶点： 靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib 泛靶点内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗,Cancer Treat Rev,
6、2014,40(4):548-57.,1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Ab
7、stract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiLbevacizumab + CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3,AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs b
8、ev 4,BEYONDbevacizumab + CP vs CP5,JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一线研究,二线研究,REVELramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDO IIIendostar+ NP vs NP9,ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10,ENDO TCendostar+ TC vs TC11,2011,ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12,一线/二线 研究,EGFR突变患者的预后能否进一步提高？,Ch
9、en,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,联合抗血管生成治疗,mPFS： ？,贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120,1. Ba
10、luk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer
11、 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007;14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am
12、J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009.,SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据,中位OS为18.5个月(95% CI: 16.319.6),中位TTP为8.8个月 (95% CI: 8.110.0),1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010
13、; 11(8):733-740.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,三种治疗模式,EGFR-TKI+BEV?,Chemo+BEV?,JO25567厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(1
14、1): 1236-44.,“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”,“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”,A+T初探：BeTa (2nd/3rd line)研究,标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）,厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）,厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）,治疗至疾病进展或毒性不耐受*,主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras
15、表达与疗效终点相关性评估,R,Herbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.,JO25567: 厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs. 厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计,主要终点: PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点: OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点: 生物标志物评估,分层因素: 性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型,KATO T,
16、et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EB联合治疗组厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75,E单药治疗组厄洛替尼 150mg qdN=75,R,1: 1,PD,PD,N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOG PS 0-1无脑转移,主要终点PFS: 独立评估,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 800
17、5.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,EGFR突变状态与PFS,KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.,OLCSG 1001: 吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC EGFR突变患者的2期研究,“2014 ESMO Abstract 1285P”Nogami,et al. 2014 ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺
18、癌研究协作组研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.,OLCSG 1001: 研究设计,主要终点: 1 年PFS率次要终点: PFS/OS肿瘤缓解安全性,Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P,无进展生存期: PFS,Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.,P=0.006,结 论,对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治
19、疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究,A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Gr
20、oup (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial,3BA,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化,研究设计,不同T790M突变状态PFS（n=109）,R.A. Stahel, et a
21、l. ECC 2015 3BA,所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性,R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,正在开展的A+T临床研究,1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014,Erlotinib 150mg/day,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLCNon-squa
22、mous histologyECOG PS 01(n=150),R,ACCRUUSA,Primary endpoint: PFS,Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IIIB/IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=102),Primary endpoint: PFS,Sub-study 1: T790M+ (n=35),Sub-study 2: T790M (n=67),RC11261,ETOPEU,BELIEF2,Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w,Stage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=42),Primary endpoint: 1-yr PFS rate,OLCSGJAPAN,OLCSG 10013,抗血管治疗的共识与争议,小 结,TKI单药是目前EGFR突变、ALK融合阳性 NSCLC的一线治疗的标准A+T的模式值得更多的临床试验验证，需考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患者充分沟通，代表着未来,
