1、结直肠癌肝转移的外科治疗,北京大学肿瘤医院肝胆外一科王崑2014-10-28,结直肠癌肝转移: 广泛的关注,发病比例高，且发病率在增加生物学行为好, 治疗的变化生存的变化有效的药物不断出现外科技术，方法，理念的不断更新MDT：病人获益最大化,靶向药物应用大幅提高了mCRC患者OS,*KRAS野生型肿瘤; NOTE: 此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.5-FU, 5-氟尿嘧啶; FOLFIRI, 5-FU + LV + 伊立替康; FOLFOX, 5-FU + LV + 奥沙利铂; IFL, 伊立替康/推注 5-FU/LV; LV, 亚叶酸; XELOX, 卡培他滨 + 奥沙利铂.1.
2、Saltz. 2000; 2. Douillard. 2000; 3. Goldberg. 2004; 4. Hurwitz. 2004; 5. Saltz. 2008; 6. Falcone. 2007; 7. Bokemeyer. 2011; 8. Van Cutsem. 2011; 9. Douillard. 2011; 10. Passardi. 2013; 11. Heinemann. 2013; 12. Venook. 2014; 13. Falcone. 2013;,靶向治疗组,化疗组,结直肠癌肝转移: 切除后的生存,Jones RP et al. Br J Surg 2011;
3、98:1,病人最佳治疗方案：如何确定,肿瘤内科，结直肠外科，肝胆外科 放疗科，病理科，影像科，介入科 众多学科可以参与CRLM的治疗，且能发挥重要的作用。各个学科在不断的发展。单一学科作用有限 哪些学科参与? 不同学科参与时机？ 最佳方案的确定：需要MDT,如何治疗?,为何选择手术治疗?,www.livermetsurvey.org,LIVERMETSURVEY : SURVIVAL AFTER LIVER RESECTION Dec 2011 : 16,448 Pts - 235 Centers - 63 countries,42%,9%,15,509 Resected Pts,939 no
4、n Resected,26%,Background,Liver surgery with complete resection of the metastases,5 year survival: 36% to 58%,10 year survival: 23% to 36%,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,012345678910,Time (years),Survival probability,OS and DFS curves of patients with initially unresectable disease who underwent resection af
5、ter downsizing chemotherapy,33%,19%,27%,15%,OS (n=184)DFS (n=184),Adam R, et al. J Clin Oncol 2009;27:18291835,DFS: disease-free survival,结直肠癌肝转移: 切除后的生存,Jones RP et al. Br J Surg 2011;98:1,是否所有病人都可以获得手术切除的机会？,Background,Kemeny N. Oncology (Williston Park) 2006;20:116176.,CRC: Liver metastases resec
6、tability profile,Liver metastases,80% non-resectable,20% resectable,1030% initially non-resectablemight become resectable7090% remain non-resectable,Resection,Potentialfor cure!,2nd line?,Active therapy,Nordlinger B.European Journal of Cancer(2007) 2037-2045,几个定义,Easily resectable,Marginally resecta
7、ble/unresectable,Number,Size,Definitelyunresectable,Surgery FOLFOX,Optimal therapy + surgery,Palliative therapy,结直肠癌肝转移可切除的定义,过去: 影响切除的因素(转移灶的大小,位置,数目, 肝外转移)现在: 影响切除的因素 手术的安全性: 手术后的残余肝脏30%（40%） 残余肝脏应该是有功能的肝实质 手术的彻底性: 手术可以达到R0的切除,Nordlinger B. Annals of oncology,2009,可切除的定义,The current definition of
8、resectability includes:the potential for complete resection with tumor- free margins (R0 resection)preservation of at least two disease-free liver segments (with viable vascular inflow, outflow, and biliary drainage )FLR volume of 30%,Adam, De Gramont, Figueras et al.Oncologist. 2012;17(10):1225-39.
9、,基于技术和肿瘤的原因, 对初始不可切除病例建立新的分级系统,Adam, De Gramont, Figueras et al.Oncologist. 2012;17(10):1225-39.,结直肠癌肝转移的诊治流程,病史实验室检查辅助检查 影像学检查,This is where all footnotes and references go.,影像是外科医师的第三只眼睛,影像诊断方法,CT,US，CE-US,MRI,PET/CT,作用和意义,1、确定有无转移2、确定肝转移灶的数目、大小、位置等3、确定有无肝外转移-分期、治疗方法的选择（尤其手术）4、疗效评估5、预后判断,方法,1、US、c
10、ontrast-enhanced US（CE-US）2、CT 3、MRI： SPIO-MRI，gadolinium-MRI以及含 liver-specific contrast 的MRI（如GD-EOB-MRI ）等4、FDG PET，FDG PET/CT,CRLM的影像学特征,CT：平扫为低密度、边界不清、密度不均，动脉或门静脉期为周边强化。CE-US：各种回声表现，包括等回声、低回声、高回声及靶形征以及边界模糊，动脉期为低强化或周边强化，Kuffer期无强化。Ali Muhi etal. JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING 34:326335 (20
11、11),SPIO-MRI：T1WI为低密度，T2WI为中等密度，DWI为高信号强度。GD-EOB-MRI：T2WI为中等密度，T1WI为高密度，DWI为高信号强度。动脉和静脉期为轻度周边“指环样”强化，肝细胞期为高密度信号。Ali Muhi etal. JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING 34:326335 (2011),FDG-PET：功能成像，病灶为高代谢FDG-PET/CT：功能成像和解剖成像，为病灶高代谢,US与CE-US,US ：具有费用低、非侵袭性和使用广泛的特点，但具有两个先天不足：即对操作者的依赖性强和存在检查上的盲区。可以作为CRLM的
12、初步筛查的工具。早在19世纪80年代末，CT已经代替超声成为了诊断CRLM首选的影像学方法。因此，US目前已很少用于CRLM的评估。Ward BA et al. Surgery 1989;105:1807.,CE-US：最近研究表明，与传统超声相比，CE-US可以增加CRLM检测的特异性和敏感性，甚至与增强CT一致，但其作用有待进一步研究。 1.Quaia E et al.Eur Radiol 2006;16:15991609. 2.Sugimoto K et al. Acad Radiol 2009;16:798809. 3.Nakano H et al.World J Gastroente
13、rol.2008;14:32073211. 4.Ali Muhi etal. JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE IMAGING 34:326335 (2011),Radiology. 2010 Dec;257(3):674-84.,39篇文献3391患者前瞻性,未经治疗的CRLM患者,ON A PER-LEISION BASIS,对单个病灶的检测敏感性，三者无明显差异,ON A PER-PATIENT BASIS,*P=.025，对每个病人的检测敏感性，CT低于MRI及PET/CT，MRI与PET/CT相当,Radiology. 2010 Dec;257(3):674
14、-84.,SUBGROUP-ANALYSIS,Radiology. 2010 Dec;257(3):674-84.,对于10mm以下病灶，MRI的敏感性明显优于CT10mm以上病灶两者相当,手术方案的制定,目标：R0切除转移灶个数、分布转移灶位置，与大血管关系,肝切除后剩余肝的体积要大于全肝的30%,Pierre-Alain Clavien, et al. N Engl J Med 2007;356:1545-1559.,33,正常肝实质切除的限量,Myrian,疗效评价-化疗,以CT和MRI为准超声、PET/CT不作为疗效评价的标准,Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):
15、228-47.,PET/CT发现新病灶,基线未行PET/CT检查,PD,基线PET/CT阴性,行CT检查,未发现新病灶,发现新病灶,PD，时间为PET/CT时间,CT随访,小结,1、MRI应该成为CRLM影像学诊断的一线检查方法，尤其对1,Without high risk factor,NeoadjuvantChemotherapy,Surgery,潜在可切除CRLM: 如何治疗,肝转移: 20% 可切除的 80% 潜在可切除或不可切除80%不具备手术机会的CRLM：转化性化疗转化性化疗 肿瘤缩小 获得切除机会转化的目的： 不是获得最大反应率，而是最佳反应率 最佳反应率： 可切除的机会,转化
16、性化疗：应考虑的问题(1)化疗方案的选择,2012 ESMO 共识转移性结直肠癌患者分组,Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516,缩小肿瘤为其首选目标,转化性化疗方案的有效率与切除率呈正相关,Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319,初始不能手术切除的结直肠癌肝转移灶，治疗后获得的有效率越高，切除率越高,纳入所有mCRC患者的研究（实线）（r=0.74; P0.001）,纳入经选择患者的研究（仅有肝转移，无肝外疾病） （r=0.96; P=0.002）,纳入所有mCRC患者的III期研究（
17、虚线）（r=0.67; P=0.024）,有效率,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,切除率,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,如何才能达到最高的有效率？,可应用的化疗方案,1. 亚叶酸钙+氟尿嘧啶2. 亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂/开普拓3. 亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂/开普拓 +爱必妥/安维汀,ESMO consensus 2012 recommends EGFR inhibitors for groups 13 patients,* Selected patients,Ann Oncol 2012;23:24792516,no data,靶向药物的
18、安全性,转化性化疗：应考虑的问题(2),如何具体应用,转化性化疗：应考虑的问题(2),术前化疗取得最佳效果时间,化疗方案：Folfox with or without Bevacizumab,White RB J Surg Oncol 2008;97:601,化疗药物与肝损伤,Cleary JM The Oncologist 2009;14:1095,化疗周期：影响手术并发症,术前化疗大于6周期会增加大范围肝切除手术并发症,化疗造成的肝损：影响预后,Tamandl D Ann Surg Oncol 2011;18:421,化疗后肝转移病灶消失Disappearing Liver Metasta
19、ses (DLM),转化性化疗的目的：不是使病灶消失，而是获得好的临床反应，获得手术CRR的结果不等同于治愈最好4个周期做疗效评估，如需继续化疗，最好2个周期评估若出现CRR,应做病变所在肝段的切除，预防复发，CRR的病变手术中也未能切除，手术后应该介入治疗，同时密切随访（复发通常发生在CRR后的一年之内）CRR应该尽可能避免，它使得外科医生切除病变的困难增加,有可能失去治愈的机会,化疗后肝转移灶消失,Ramia-Angel JM World J Gastrointest Oncol 2011;3:107,外科手段,portal vein embolizationstaged hepatect
20、omieshepatectomies with RFA,PVE术前影像,2011-6-1,一期手术门脉右支结扎,门静脉右支,PVE前,PVE后,Portal Vein Embolization-PVE,结直肠癌肝转移的外科其它问题,切缘肝门淋巴结转移同时性结直肠癌肝转移的手术顺序？姑息切除原发灶？射频在结直肠癌肝转移的地位？,This is where all footnotes and references go.,切 缘,CRCLM手术应切除所有病灶，切缘1mm可获得较好效果尽量追求1cm切缘R1切除结合有效化疗是CRCLM的合理治疗方法,肝门淋巴结转移,1、肝外转移性疾病手术禁忌症（90
21、年代）2、淋巴结转移概率16% （5.4-50%） 3、淋巴结转移高危因素,71,淋巴结转移途径及区域划分,1、转移途径 a 沿肝动脉、腹腔干肝门、胰腺后缘 b 沿镰状韧带纵膈 c 沿食管裂孔、腔静脉孔纵膈 d 沿小网膜囊胃近端 e 沿脾动脉腹腔干周围淋巴结,72,Ann Surg Oncol, Vol. 10, No. 9, 2003,淋巴结转移途径及区域划分,2、区域划分A1：肝十二指肠韧带 胰腺后缘A2：肝总动脉 腹腔干,73,选择性肝门淋巴结清扫的适应症,1、具有高危因素；2、化疗后评价为SD；3、术前可见大体转移；4、术中探查发现转移；,74,CRLM肝门淋巴结处理方法,1、常规清扫
22、2、选择性清扫3、手术禁忌,75,术前评价,阳性,阴性,清扫,术中探查,淋巴结增大+冰冻活检,阴性,清扫,单纯切除,淋巴结转移区域对预后影响,76,同时性肠癌肝转移治疗策略,15% to 42% presenting with synchronous primary CRC and colorectal liver metastasis1-3Up to 25% of patients have synchronous colorectal liver metastases (CLM) at presentation4-5,1.Blumgart LH, Fong Y. Curr Probl Su
23、rg 1995;32:333-421.2.Norstein J, Silen W. J Gastrointest Surg 1997;1:398-407.3.Mayo SC, Heckman JE, Shore AD, et al. Surgery 2011;150:204-216.4.McMillan DC, McArdle CS. Surg Oncol 2007;16:35.5.Van Cutsem E et al. N Engl J Med 2009;360:14081417.,同时性肠癌肝转移治疗策略,liver metastases cause two thirds of the d
24、eaths of CRC patients.Patients with synchronous colorectal liver metastases (CRLM) are thought to have a worse prognosis than those with metachronous disease1,2,1.Nordlinger B, et al. Lancet. 2008;371(9617):100716.2.Vigano L, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):245864.,Surgical Management,“colorectal
25、first” or “classic approach”“simultaneous”or “combined” “liver first” or “reverse strategy”,no RCT result,1992-2009consecutive156 patientssynchronous CLM,结 论,结直肠癌同时性肝转移的外科治疗策略 没有通用的治疗模式 需要综合多学科协作 更需要个体化（病人、治疗团队水平）Liver First是对结直肠癌同时性肝转移的有效治疗手段,姑息切除原发灶,Positive,姑息切除原发灶,Negative,No survival benefitThe
26、 need of emergent surgery is rareLoss of the quality of life,Conclusion,Primary tumor resection was first-line management during the last century.Up-front chemotherapy may be a reasonable approach In the era of modern chemotherapy.Primary tumor resection combined with chemotherapy is superior to chemotherapy alone in selected patients.,射频在结直肠癌肝转移中的地位,对不可切除CRLM，射频做为转化治疗重要手段对不可切除CRLM，RFA能显著改善OS对可切除CRLM，RFA不能替代手术切除开腹RFA能获得更好的局部控制,总 结,外科手术切除可以给结直肠癌肝转移患者带来长期生存以及治愈的机会无法手术切除的患者可以通过内科、外科及其他多种转化方法增加手术切除的机会MDT在结直肠癌肝转移治疗过程中是十分重要的,谢 谢,北京大学肿瘤医院肝胆外一科,
