1、Medicinal Chemistry,药 物 化 学李志裕,第一章 绪论 Introduction,、药物化学的研究内容和任务,药物化学（Medicinal Chemistry）,是关于药物的发现、发展和确证的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式。药物化学研究的对象是化学药物,药物化学（Medicinal Chemistry）,Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the identification and the interpretation of the mode of action of biolo
2、gically active compounds at the molecular level. -By IUPAC,化学药物,是指对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质；这些化学药物并具有一定的化学结构。根据来源，化学药物可分为：无机药物、合成药物和天然药物三大类。,药物的来源,动物植物微生物合成生物工程,酶基因细胞发酵,按作用分为:,治疗药诊断药保健药预防药,药物化学（Medicinal Chemistry）,研究化合物的化学结构和（或）性质同机体相互作用的关系，即结构活性关系或简称构效关系（StructureActivity Relationships）并通过研究化合
3、物与生物体相互作用的物理或化学过程，从分子水平上解析药物的作用机理（Mechanism of action）和作用方式（Mode of Action）。回答的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。,制药化学（Pharmaceutical Chemistry）,关于已知药理作用并在临床应用的药物的合成，提取分离、分析确证、质量控制以及化学结构改造的研究。它回答的问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的实际应用；早期的药物化学主要是研究这一方面的内容。,药物化学的研究的主要任务为：,不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（Lead Compoun
4、ds），对其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作用小的新药；改造现有药物或有效化合物，以期获得更为有效、安全的药物。实现药物的产业化 研究化学药物的合成原理和路线，选择和设计适合国情的产业化工艺.为合理用药服务 研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究服务。,先导化合物（Lead Compounds）,The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacolo-gical activity , but may have man
5、y other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems.The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.,先导化合物的发现（Discovery
6、 of Lead Compounds）,Random ScreeningNonrandom ScreeningDrug Metabolism StudiesClinical ObaervationsRational Approaches to Lead Discovery,二、药物化学与其它学科的关系,近年来，随着药物化学的发展，其所涉及的学科越来越多，计算机科学、量于化学、分子力学和数学也逐渐渗透到药物化学学科中。药物化学学科的发展向这些学科提出更多的问题，推动了这些学科的发展，反过来这些学科的发展以及新的研究成果或新的学说的出现又促进了药物化学的发展，为新药的创制、药物的合理使用提供了基础
7、。,化学学科：,有机化学研究药物的合成原理和方法；其结构理论和反应机理，通过借鉴或直接应用，对讨论药物分子和机体内生物大分子间相互作用和分析构效关系，往往可以得到满意的解释；分析化学和物理化学研究药物的理化性质、结构的鉴定、质量的控制，为药物的质量研究提供保证。同时也为新药的设计提供参考依据。如近年提出的“Rule of “理论。量子化学计算药物分子的轨道参数、能量和电荷密度，物理化学和物理有机化学涉及的能量过程和分子的结构参数，成为药物分子的化学结构的重要表达方式；,生物学科：,药理学，毒理学和药物代谢动力学为评价药物的活性、安全性和在体内的处置过程，提供动物模型、试验方法和数据，得出的量，
8、效关系和时效关系，可推断药物作用的理化本质和作用机理；分子药理学和生物化学，则从分子水平上研究药物的作用与过程，解析药物与受体部位的相互作用。通过药物与机体内物质（酶、蛋白、核酸、膜等）的化学成物理化学的反应，揭示药物产主的效应（活性或毒性）的微观过程，以把握受体部位的理化环境和拓扑结构，以及与药物的相互作用本质；生理学和病理学提示正常组织与器官同病态的组织器官之间结构与功能的变化和差异，这种差异为合理地设计新药，尤其是研制具有特异选择性作用的新药，提供生理学和生物化学依据；,数学和其它学科：,计算机辅助药物研究（Computer-aid drug design, CADR）是晚近发展的新技术
9、，将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平。定量构效关系（QSAR）和其它多元统计方法精确地揭示化合物影响药效学和药代动力学性质的结构因素和物理化学因素，并且可以预测化合物的生物活性与体内命运；X线结晶学、计算化学和计算机图形学相结合，可以映现药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用，为研究药物分子的药效构象，诱导契合和与受体作用的动态过程，提供了方便而直观的手段。,三、药物化学的发展概况,药物研究与开发的历史，是个由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程，大致可以分为3个阶段：发现阶段（Discovery），发展阶段(Development）和设计阶段（Design
10、）。,发现阶段,始自上世纪末至本世纪30年代。 其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物；某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗；,迅渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系，发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了药效团（Pharmacophore）的概念，指导简化改造天然产物的化学结构；本世纪初，Ehrlich提出受体理论，提出了著名的药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（Molecular Pharmacology）的始点；Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism解释有机化学和
11、药物化学中的构-性和构-效关系。,理论上的发展,发展阶段,大致是在20世纪30年代到60年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。,由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药。甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。,分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化
12、学的理论和实验技术的发展有密切的关系。药物化学中的某些假说和原理，往往打上了有机化学的印记。,设计阶段,始自于20世纪60年代。在这之前药物的研究与开发遇到了困难。一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸（Teratogenic）、致突变（Mutanogenic）和致癌（Carcinogenic）性试验，从而增加了研制周期和经费。,将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上，即药
13、物设计。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理和新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系）用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数。,体内微量内源性物质如花主四烯酸及其代谢产物、肽类以及兴奋性氨基酸等生理作用的解析受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现，酶的自杀性底物（Enzyme Suicide Substrate）的临床应用，前药（Prodrug）、
14、硬药（Hard-drug)和软药（Soft-drug）原理的广泛使用等，在一定程度上，把药物化学提高到了新的水平。,以各种内源性微量生理活性物质作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术和用计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展受体学说及受体分离纯化技术的发展，量子化学、分子力学理论和方法的应用，探索药物分子与受体结合的模式和选择性,世纪年代初发展的组合化学（Combinatorial Chemistry）方法，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。,药物化学学科面临挑战和机遇,21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学与合理药物设计(
15、Rational Drug Design)相结合的研究途径。但至今为止人们对心脑血管疾病，恶性肿瘤，免疫缺损，精神和遗传性疾病，老年病等尚没有或缺少有效药物。,我国医药的发展,我国在古代，草药即被用来治疗疾病，有“神农尝百草”的传说，著于公元1到2世纪的神农本草经收载365种药物，经过历代不断实践总结至1587年明代李时珍的本草纲目，收载1892种植物、动物和矿物药，现已被译为英、法、德、俄、曰等文字出版为世界药学名著。,1949年以前由于我国在现代科学技术研究方面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极大的影响了我国药学事业的发展。当时仅能生产几种化学合成药物，对中药的研究仍然是传统和经验的方
16、式。,中华人民共和国成立后，我国药物让学事业有很大发展，几十年以来我国药品生产和新药研究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究体系，目前，我国已能生产原料药1000余种建国后我国经济处于恢复发展时期，难于对新药研究提供大量经费支持，改革开放以来，我国经济高速发展，新药研究投资逐年加大。1993年1月起我国开始实施药品专利法，药品生产开始从仿制转向创新。,我国从传统抗疟中药青蒿（也称黄花蒿）中分离出青蒿素（Artemisinin），对氯喹有抗药性的疟原虫有效。青蒿素结构修饰得到的双氢青蒿素（Dihydroartemisinin），蒿甲醚（Artemether）和青蒿琥酯（Artesunate），
17、抗疟作用增强，毒性低，已在国外注册，进人国际市场；,我国从生长在青藏高原的植物唐古特山莨菪中分离出新的莨菪烷类生物碱山莨菪碱（Anisodamine）和樟柳碱（Anisodine），前者主要用于感染中毒性休克，血管性疾患等，后者用于血管性头痛等的治疗；,从石杉属植物千层塔中分离出石杉碱甲（Huperzine A）能改善老年记忆减退，治疗老年性痴呆症。从吊石苣苔植物中分离出石吊兰素（Lysionotin）对淋巴结核、肺结核有显著疗效。从防己科植物河谷地不容中分离出千金藤啶碱（Stopholidine）用于治疗血管性头痛，偏头痛等。,合成药物研究也取得很大成绩,从中药五味子中的有效成分五味子丙素进
18、行结构简化创制的降低丙氨酸氨基转移酶治疗肝炎的药物联苯双酯（Bifendate）。对芬太尼进行结构改造，得到了强效镇痛药羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）。对抗肿瘤转移药乙亚胺进行结构改造发展了乙双吗晽（Bimolane）和丙双吗晽（AT2153）等抗肿瘤药物等。,四、新药的寻找,新药研究需要巨额投资,据美国国会技术评价局1993年报告，美国开发一个新药成本为3.59亿美元，平均5000个化合物只有5个能进入临床试验，其中只有一个能够上市，研究开发一个新药平均需要12年。,新药发现的途径,1经验积累2偶然发现3化学合成4天然物提取5药理筛选6代谢研究7利用毒副作用8机制研究9临床发现,的过程：新药研究开发,五.药物的命名,通用名国际非专利药品名称(INN),-CillinCef-Conazole-Vir-Caine-profen,化学名商品名,
