1、1,第29章 作用于血液系统的药物,【目的要求】,1掌握肝素、香豆素类药物的药理作用、作用机制和临床应用。 2熟悉链激酶、尿激酶和阿替普酶的作用机制、作用特点及临床应用。 3了解其他作用于血液和造血器官药物的作用特点。,2,抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药促凝血药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药,3,4,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,5,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,血栓栓塞性疾病,抗凝血药,溶栓药,6,凝血系统,纤维蛋白溶解系统,出 血,促凝血药,抗纤维蛋白溶解药,7,a,a,a,a,（凝血酶原）,a（凝血酶）,（纤维蛋白原）,a（纤维蛋白单体）,内源性凝血途径,外源性
2、凝血途径,交联纤维蛋白凝块多聚体,接触面胶原纤维,组织损伤,释放因子, ，Ca2+,第一节抗凝血药,通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。一、凝血酶间接抑制药肝素、低分子量肝素等二、凝血酶抑制药香豆素类,8,9,肝素,化学结构及来源D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸和D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯 分子量530kDa药用者由猪肠粘膜和猪、牛肺中提取体内过程口服不吸收，常静脉给药多由单核巨噬细胞系统破坏,10,【药理作用】,抗凝迅速 强大 短效体内体外均有作用可延长凝血酶时间,2. 其它,调血脂：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋
3、白胆固醇（VLDL）； 抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动； 抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；抑制血小板聚集。,11,12,AT-是凝血酶（a）及因子a、a、a、a等含丝氨酸残基的蛋白酶抑制剂。AT-与凝血酶等凝血因子通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达1000倍以上,抗凝作用机制,13,肝素（负电荷）与AT-中的赖氨酸残基（正电荷）结合成可逆性复合物后引起AT-构象改变，使AT-所含的精氨酸残基更易与凝血因子的丝氨酸残基结合。形成肝素-AT-凝血因子复合物后，肝素即从复合物上解离，再次与另一分子AT-结合而被反复利用。,14,肝 素,
4、AT,凝血酶,肝素、 AT-、凝血酶在血液中呈游离状态,肝素与AT-结合引起AT构象改变，大大增强了AT与凝血酶的结合,形成肝素-AT-凝血酶复合物，凝血酶失活,肝素从肝素-AT-凝血酶复合物中解离，游离肝素再与AT-结合继续发挥作用,肝 素,肝 素,肝 素,AT-凝血因子复合物被单核-巨噬细胞系统所消除。,15,16,a,a,a,a,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,肝素参与灭活的凝血因子,17,临床应用,血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞弥散性血管内凝血（DIC）：早期应用，防止凝血因子消耗引起的继发性出血。防治心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓形成体外抗凝：心导管检查、体外循环和血液透析等
5、。,18,不良反应,出血 监测部分凝血酶时间（PTT）。轻度过量，停药即可。严重者静脉注射硫酸鱼精蛋白（带正电）中和肝素，解救。 血小板减少症 肝素引起的一过性血小板聚集， 免疫反应：PF4-肝素-IgG复合物。3. 其它：过敏反应，长期应用致骨质疏松和骨折。,禁忌症,对肝素过敏，出血倾向、严重高血压、细菌性心内膜炎，肝肾功能不全等。药物相互作用肝素 酸性药物,19,20,低分子量肝素 (LMWH),由普通肝素直接分离而得或通过酶解或化学降解所得到的片断。分子量低于6.5KDLMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合成复合物，选择性抗凝血因子a活性，对凝血酶及其他凝血因子影响小。出血并发
6、症发生较少 依诺肝素 替地肝素,21,基本结构4-羟基香豆素双香豆素、华法林,香豆素类（口服抗凝血药）,22,拮抗维生素K使凝血因子(、)停留在非活化前体状态，阻碍凝血间接抗凝 体外无效作用缓慢、持久,药理作用,23,氢醌型VitK,环氧型VitK, ,a a a a,-羧化酶,维生素K环氧还原酶,香豆素类,无活性前体,活化,机制,24,防治血栓栓塞性疾病需要快速抗凝者应先选用肝素 再用香豆素类维持治疗,临床应用,25,自发性出血：最严重者为颅内出血。需根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量。解救：中重度静注大量维生素K，更重者立即输血。,不良反应,26,药物相互作用,作用增加（）与血浆蛋白结合率高
7、的药物（阿司匹林、保泰松）（）维生素K缺乏时（广谱抗生素抑制肠道产生VitK的菌群）作用减弱肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平）,27,第二节纤维蛋白溶解药(溶栓药)与纤溶蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解系统组成纤溶酶原纤溶酶 水解纤维蛋白(原)纤溶酶激活剂 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）纤溶酶抑制物 氨甲苯酸(PAMBA)生理作用：溶解生理情况下血管壁上的血栓,28,-,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,氨甲苯酸,链激酶尿激酶,+,纤溶酶,纤溶酶原,29,激活纤溶酶溶解血栓治疗急性血栓栓塞性疾病需早期用药 缺点多对纤维蛋白溶解缺乏特异性诱发严重出血,本类药物作用,30,C族-溶血性链球菌产生的
8、蛋白质机理：能与纤溶酶原结合，形成 SK纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,链激酶 streptokinase(SK),治疗血栓栓塞性疾病（1）静脉注射：治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞（急性肺栓塞、深部静脉栓塞）。（2）冠脉注射：使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，心梗早期治疗。早期用药为佳,31,不良反应,出血，注射部位出现血肿。,32,33,人尿中分离得到的糖蛋白，无抗原性。直接激活纤溶酶原，发挥溶血栓作用。临床应用同SK。UK可被PAI中和，产生的纤溶酶可被a-AP灭活，需大剂量UK耗竭PAI和a-AP,才能发挥溶栓作用。,尿激酶(urokinase UK),34,内源性
9、t-PA由血管内皮产生机制：激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶；具有选择性，作用于血栓中的纤维蛋白，对循环血液中纤溶酶原作用弱，引起出血的副作用小于SK。作用迅速静滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞。,组织型纤溶酶原激活物(t-PA),二、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸（PAMBA）竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。高浓度时抑制纤溶酶活性用于纤溶亢进所致出血,35,36,第四节 促凝血药,维生素K（vitamin K）,基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌,脂溶性,水溶性,37,维生素 K 羧化酶的辅酶参与凝血因子、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的活化。,用于维生素K缺乏引起的出血大剂量诱发新生儿溶血,38,39,面部潮红、呼吸困难、虚脱 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。,不良反应,【复习思考题】,1比较肝素和香豆素类药物的抗凝特点、临床应用、不良反应及其解救。 2临床应用抗凝药时应注意哪些问题？哪些病人禁用？ 3促凝血药包括哪几类？各用于何种情况下的出血？,40,
