1、Graves 眼病的诊治(Graves ophthalmopathy),张冬梅湘 雅 医 院,Graves 眼病,Graves病最常见的甲状腺外表现，可发生在甲亢症状出现的同时、之前或之后，甚至发生在甲亢缓解后临床上最常见的表现为单侧或双侧眼球突出的疾病,发病机理,目前尚不清楚，但多认为是一器官特异性自身免疫性疾病。可能机制： 遗传因素：如CTLA4基因多态性 细胞免疫：T细胞功能异常 体液免疫：眶周成纤维细胞与甲状腺存在共同抗原（促甲状腺激素受体，TSH-R)。,眼部体征,眼睑改变：主要以眼睑退缩和上睑迟落为特征性表现,94%的GO患者都有这种特殊的眼征,表现为睑裂增大,瞬目反射减少,眼呈凝
2、视状态。眼睑退缩上下睑均可,以上睑明显,常伴眼睑肿胀。眼外肌改变：表现为限制性眼外肌病,眼外肌梭形肥大、浸润、变性、萎缩、纤维化,致使眼球活动受限。GO中74.4%的患者伴有眼外肌受累。最常受累的是下直肌,其次是内、上和外直肌,斜肌很少受累。眼球突出、眶内软组织水肿、炎细胞浸润、脂肪垫增厚,严重者可出现暴露性角膜炎、继发感染。视神经病变而使视力下降,原因是眶尖部肌肉肥大、水肿压迫所致。眶压增高、泪腺增大、结膜和泪阜水肿等。,病理改变,主要为免疫炎性反应，眶内多种软组织(特别是眼外肌组织)炎细胞浸润，主要集中在眼外肌的肌腹，表现为组织水肿，淋巴细胞浸润，成纤维细胞大量增生，粘多糖沉积在组织间质中
3、，因渗透压的作用，吸收水分，引起间质水肿，眶组织体积增加，最终导致肌肉纤维化，眼球活动障碍。,临床分级（NOSPECS分级）,NOSPECS分级对临床诊断和治疗有一定参考价值。,0和1级(NO)处于本病的早期，可能无任何症状和体征,2级(S)当病变累及软组织时，临床出现眼睑肿胀、结膜充血、眼部疼痛等症状,3级(P)：眼球突出主要原因是眼外肌肥厚,但部分患者为球后脂肪增生或水肿,眼外肌增厚并不明显,4级(E)：眼外肌受累临床所见眼外肌受累的顺序依次为下直肌、内直肌、上直肌和外直肌,也可见上斜肌和提上睑肌受累,5级(C)：累及角膜病变继续进展,明显的眼球突出、睑裂闭合不全可导致角膜炎、暴露性角膜溃
4、疡或穿孔,6级(S)：累及视神经（视力丧失）当眼外肌增厚,尤其在眶尖部增厚时,视神经可能受到压迫，出现视功能下降、视野缺失、视神经萎缩或视力丧失。,诊断临床诊断,眼睑征可能是GO最常见的眼部体征，如眼睑退缩和上睑迟落的发生率约为70% 80%。GO可致单侧或双侧眼球突出，而双侧者诊断更为明确。某条眼外肌纤维化引起的限制性斜视也是典型体征。临床多见下直肌病变，引起患侧眼球呈下转位，而上转受限，此时应避免误诊为上直肌麻痹。患者甲状腺功能亢进病史有助于GO的诊断。临床诊断TAO还应与炎性假瘤相鉴别，后者也有类似的炎性反应体征，但很少发生眼睑退缩和迟落。,诊断影像学诊断,影像影像学检查是诊断和鉴别诊断
5、GO的主要方法,尤其CT和MRI检查可有较典型的表现。CT和MRI 典型者表现为眼外肌肌腹肥厚,边缘光滑，常见多条肌肉受累。 还可发现眼上静脉增粗、视神经增粗、脂肪增生等一系列表现。 部分临床表现为双侧眼球明显突出者, CT或MRI检查显示眼外肌并不增厚，这是一类以球后脂肪增生为主的GO患者,若仅以影像学检查结果判断,则诊断很难确立,过分依赖影像学诊断可能会导致误诊。超声检查有助于鉴别GO和其他炎性反应引起的眼外肌肥厚。TAO引起的眼外肌肥厚回声较多,而后者的内回声较低。任何眼外肌肥厚超过10 mm时,均应首先除外肿瘤。,诊断实验室诊断,有典型甲状腺功能亢进症状的患者确诊比较容易,甲状腺增大伴
6、双侧眼球突出为典型症状。GO患者甲状腺功能可亢进、低下或正常。,诊 断,部分学者提出满足以下诊断标准之一者即可确诊为GO。诊断标准: (1)有甲状腺疾病史，眼球突出(眼球突出度20 mm)、眼睑退缩(睑裂11 mm或上睑缘距瞳孔中央的距离7 mm)和眼外肌受累(至少1条眼外肌出现限制性病变)3个体征中至少出现2个体征， CT检查显示双眼阳性(1只眼至少2条眼外肌肥大和对侧眼至少1条眼外肌肥大)； (2)眼球突出、眼睑退缩和眼外肌受累3个体征均出现,至少有2个体征为双眼发生； (3)CT检查阳性且眼球突出、眼睑退缩和眼外肌受累3个体征中至少单眼有2个或以上体征出现。,诊 断,尽管诊断指标较多，但
7、仍有少数患者的临床表现独特，不在其中。对于临床表现为单侧或双侧眼球突出而无眼睑征，影像学检查眼外肌无明显肥厚者，临床宜通过随诊观察以确定病变有无发展。,治疗,治疗尚无统一方法主张根据GO的具体临床特征，选择恰当的治疗方法。NOSPECS分级评估活动性（炎症有无的评估）,活动性 (炎症有无) 的评估,观察病人是否有：(1)自觉性眼球后疼痛；(2)眼球转动时疼痛；(3)眼睑红；(4)眼睑肿；(5)结膜充血；(6)结膜水肿；(7)翼状胬肉肿等(眼睛内侧内直肌与眼球连接处)。每项各算一分。若7分表示病人眼病变活动性很强，0分则表示无活动性 在有炎症时，应用肾上腺皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗才有意义。
8、,治疗方法,一般治疗内科治疗 针对甲状腺功能 免疫抑制剂 糖皮质激素 其它免疫抑制剂 生长抑素 云克 其它眼科治疗放射治疗,一般治疗,夜间高枕卧位，限制食盐，给予利尿药。1甲基纤维素或o5氢化可的松滴眼，睡眠时使用抗生素眼膏，加盖眼罩预防角膜损伤。,针对甲状腺的治疗,甲亢的治疗:首选ATD，手术和131I治疗可能加重突眼。治疗过程中可加用甲状腺素。甲减的治疗：补充甲状腺素。甲功正常：不一定使用ATD，但需定期复查甲功。,免疫抑制剂,糖皮质激素 冲击治疗方案（对于炎症较明显的病例）： NS 250ml 甲基强的松龙 500 mg 静滴，in 30min Qd35d 继以强的松，每天40 mg，口
9、服1W；然后渐减至每天30 mg，1W；每天20 mg，1W；最后是每天10 mg，维持半年左右。不过减少到20 mg至10 mg时，可能会有反弹的现象，症状再度明显，必须再加药量或并用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤50 mg和环磷酰胺50 mg每日两次或环孢霉素A，但用药期间宜应定期查血象，必要时查肝肾功能。 非冲击治疗方案： 泼尼松60100mgd，分3次口服，持续24周，以后的412周中逐渐减量。,糖皮质激素治疗的副作用,在使用大剂量糖皮质激素进行冲击治疗GO的同时，不可避免出现激素治疗合并症，如消化道溃疡、眼压增高（继发性青光眼）、肥胖、高血压、继发性糖尿病、暂时性Cushing面容，精神
10、异常（抑郁或烦躁、失眠）、骨质疏松；或原有的病变,如高血压、糖尿病等可能加重。,其它免疫抑制剂,常用的免疫抑制剂有环孢霉素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶磷等。环孢霉素A最为常用，对早期、活动性Graves眼病使用较为有效,对糖皮质激素无效的Graves眼病病例,环孢素A仍有效。单用任何一种药效果均差,宜联合用药。如COP方案（环磷酰胺、长春新碱、强的送）这类药物疗效不比糖皮质激素强,且有白细胞减少,肝、肾毒性大的副作用,限制了该类药物的临床应用。,生长抑素（1）,作用机理：眼外肌上有IGF-1受体，生长抑素可直接阻断IGF-1的作用；间接影响IGF-1，减少血浆GH；抑制淋巴因子释放，减少球后
11、葡糖聚糖（GAG）的生成。优点：无肾上腺皮肾类固醇及其他免疫抑制剂之副作用。缺点：抗炎作用较大剂量肾上腺皮质类固醇弱，且价格十分昂贵,生长抑素（2）,常用药物：奥曲肽：0102 mg,3次/d,共3个月。大剂量奥曲肽可致头痛、恶心、乏力、水肿、高血糖等反应。近年采用长效生长抑素制剂,Somafuline PR,其副作用少,但价格昂贵。,云克（1）,云克：放射性药物(99)Tc亚甲基二磷酸盐(99TcMDP)作用机制可能是：（1）利用微量元素锝（99Tc）在低价态时的价态变化，通过获得或失去电子而清除自由基，保护体内超氧化物歧化酶（SOD）的活力，防止自由基对人体破坏，使损伤的组织得到修复；（2
12、）抑制前列腺素E的产生和释放，从而抑制白细胞游走，起抗炎作用；（3）动物试验表明，云克能抑制炎性介质及白细胞介素-1（IL-1）的产生，起到调节体内免疫功能的作用。由于云克的上述免疫调节作用，可使GAG生成减少，球后组织炎症、水肿逐渐消退，增厚的眼外肌逐渐恢复正常，眼睑浮肿逐渐消退，其他症状亦随之缓解或消除。,云克（2）,用法：严格按药物说明稀释，A、B剂相溶后静置几分钟，静脉缓慢推注，每天1次，20d为1个疗程。临床效果与免疫抑制剂相仿，但其毒副作用比免疫抑制剂明显减少。,眶部放射治疗,眶内放射治疗Graves眼病,对于解除患者的炎症症状是非常有效的,炎症改变的消退往往发生在接受反射治疗后2
13、4周内,只有在疾病早期阶段才会有完全缓解的可能。放疗通过离子化、自由基生成以及作用于单核细胞、淋巴细胞或改变中间产物来达到治疗目的。常用60Co及直线加速器X线放射治疗。有报道,放射治疗与糖皮质激素合用效果更佳。,眼科处理,眶周注射曲安奈德和/或口服糖皮质激素治疗。手术治疗 眼眶减压术：眼眶降压术主要去除眼窝(通常是内下侧)的部分骨壁来增加严球后的空间,让眼球往后缩,以减少突眼及眼肌对视神经的压迫。 眼肌手术：针对肿大纤维化的肌肉做调整,以减少复视。 眼睑手术：调整上眼睑肌,使眼睑上翻现象改善。 美容手术是对眼窝周围肿大的皮下组织修饰,以改善眼的外观。,其它,中医治疗：昆明山海棠、当归芍药散、
14、苓桂术甘汤治疗Graves眼病等。血浆置换He-Ne激光穴位照射,选择恰当的治疗GO的方法（1）,NOSPECS分级01级：患者无明显临床体征和症状时可观察或仅进行对症治疗。上睑退缩较为明显时可在局部注射糖皮质激素以改善外观。国内、外均有文献报道局部注射肉毒素治疗上睑退缩可获得短期疗效。严重时可行上睑退缩手术治疗,如提上睑肌延长术、Mller肌切除术等。,选择恰当的治疗GO的方法（2）,NOSPECS分级2级：表示已出现累及软组织的症状和体征,如眼部浸润症状、眼胀、流泪等,此级的部分患者可能合并眼外肌肥厚。眼部滴用人工泪液、晚上涂用眼膏均可减轻症状。眼部软组织肿胀严重时可适当使用小剂量糖皮质激
15、素,口服泼尼松10mg,每日3次,持续2周。如果眼部软组织肿胀加重或药物治疗效果不佳,可加大糖皮质激素剂量,或改用甲泼尼龙500 1000 mg/d,进行冲击治疗。,选择恰当的治疗GO的方法（3）,NOSPECS分级3级：此级眼球突出主要是由于眼外肌肥厚或球后脂肪增生所致。轻度眼球突出在无其他症状时可不治疗。对于眼外肌肥厚较明显、病程在1年以内且合并炎性表现者,可行放射治疗。如果眼外肌已纤维化,放射治疗几乎无效。对于炎性反应明显的眼外肌肥厚者,给予糖皮质激素治疗可有一定疗效,若结合放射治疗则效果更好。对于眼球突出明显而眼外肌无明显肥厚者,可行眼眶脂肪切除术,缓解眼球突出。切除1ml球后脂肪,可
16、以减少眼球突出度1mm。但对于眼球突出度4 mm者,仅切除球后脂肪可能难以奏效。过度的脂肪切除有可能引起严重的手术并发症。当眼外肌肥厚引起严重眼球突出、角膜暴露或压迫性视神经病变时,应当行眼眶骨性减压术。,选择恰当的治疗GO的方法（4）,NOSPECS分级4级：为眼外肌受累。此级患者常出现复视、限制性斜视等症状,严重影响患者生活质量,治疗也较为棘手。早期糖皮质激素和放射治疗可有一定效果。晚期眼外肌纤维化后可行斜视矫正术。,选择恰当的治疗GO的方法（5）,NOSPECS分级5级：为角膜受累,症状较为严重,主要因眼球突出和睑裂闭合不全而导致暴露性角膜炎、角膜溃疡,甚至角膜穿孔。此级的治疗目的是减轻
17、眼球突出,保护角膜,防止穿孔。保护角膜的方法包括涂用眼膏,行外眦缩短、睑裂缝合术等。但根本问题是要缓解眼球突出。如果大剂量糖皮质激素治疗无效,则应尽早行眼眶骨性减压术。,选择恰当的治疗GO的方法（6）,NOSPECS分级6级：为视神经受累导致视力丧失,是TAO最严重的级别。此时增厚的眼外肌,尤其内直肌、下直肌和上斜肌在眶尖部压迫视神经,引起一系列视神经病变。早期治疗有可能恢复部分视功能,晚期则可能导致视力丧失,后果严重。对于此级患者,大剂量糖皮质激素治疗效果不明显是行眼眶骨性减压术的最佳适应证。,妊娠甲亢的诊治,妊娠合并甲亢,妊娠合并甲亢：体重不随妊娠时的月数而增加，休息时脉率在100次/分钟
18、以上，四肢近端肌肉消瘦为可疑甲亢，检测FT、FT水平，如升高者可诊断为甲亢。,HCG相关性甲亢,HCG与TSH的亚基相同，两者的受体分子类似，HCG和TSH与TSH受体结合时有交叉反应。见于HCG显著增多时，如葡萄胎和绒癌的、妊娠剧吐 、多胎妊娠 等。临床特点：(1)早期妊娠有甲状腺毒性症状；(2)血清中FT4和rT3明显升高，与妊娠剧吐有关；(3)抗甲状腺微粒体抗体阴性；(4)抗TSH受体抗体阴性；(5)无甲状腺肿；(6)几乎所有病例妊娠后半期症状自行消失。,甲亢对妊娠的影响,甲亢引起早产、流产、死胎等妊娠加重甲亢病人的心肺负担,治疗目的,使母亲的甲状腺功能恢复正常或基本正常。预防胎儿甲亢或
19、甲减的发生。,治疗,、妊娠早期 妊娠月时胎儿的甲状腺尚未发育成熟，不具备吸碘功能，此时可用充足的抗甲状腺药物治疗。所用的剂量应能尽快控制甲亢症状，以利妊娠中、后期减量。 、妊娠中期 妊娠月，胎儿的甲状腺功能基本发育成熟，抗甲状腺药物应减至较小剂量。因抗甲状腺药物均可以通过胎盘，大剂量使用时，可引起胎儿甲状腺肿和甲状腺功能低下，影响大脑发育，甚至发生克汀病。故此时甲亢症状不宜控制太严格，可保持甲状腺功能处于较正常稍高的水平。 、妊娠后期 妊娠月及胎儿出生前的一段时间，此时是大脑发育的关键，抗甲状腺药物的用量应进一步减小或停用。 、哺乳期 由于抗甲状腺药物能进入乳汁，可造成婴儿甲状腺功能低下，影响
20、大脑发育，故哺乳期妇女应停用抗甲状腺药物。若因病情需要，必须服用抗甲状腺药物，则应停止母乳喂养，而采用人工喂养。,治疗,禁用放射性治疗宜用抗甲状腺药物治疗，首选PTU，用最小有效剂量控制甲亢症状后，尽快减至维持量，维持甲功稍高于正常水平。产后不宜哺乳慎用心得安手术治疗仅用于妊娠中期,甲亢危象的诊治,甲亢危象,诱因：感染、应激、严重疾病、过服TH制剂、 严重精神创伤等发病机理： TH明显升高；内环境紊乱，对TH耐受性下降；肾上腺皮质功能低减, 肾上 腺素能神经兴奋性增高,甲亢危象,原有甲亢症状加重高热39心率快140-240bmp烦躁恶心、腹泻血FT3、FT4、TT3、TT4增高病情轻重与血TH浓度无平行,甲亢危象治疗,氢化可的松50100mg糖盐水 ivgtt，q6-8h,去除诱因,抑制TH合成,首选PTU，首剂600mg，以后PTU200mg，q6h,抑制TH释放,服PTU1h后，复方碘液5滴，以后5滴，q8h,普萘洛尔20-40mg，q6-8h无哮喘、心功不全或普萘洛尔1mg稀释后iv，可间歇予3-5次,抑制组织T4转化为T3,降低和清除血TH,血透、腹透或血浆置换,对症支持治疗,降温、补液等,糖皮质激素,治 疗,
