1、Immunodificiency disease(IDD),LIU RUYI,医学免疫学,一、概述,Immunedeficiency diseases （IDD）免疫缺陷病：是免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。机制：免疫细胞免疫分子信号转导等缺陷,Back,造血干细胞,淋巴干细胞,髓样干细胞,前B细胞,前T细胞,单核细胞,中性粒细胞,B淋巴细胞,T淋巴细胞,记忆B细胞,浆细胞,网状细胞发育不全,SCID,DiGeorge综合症,胸 腺,WA 综合症,SCID,选择性免疫球蛋白缺乏症症,性联高IgM综合症,XLA,白细胞粘附无能,先天无粒细胞血症,慢性肉芽肿,
2、免 疫 细 胞 分 化 途 径 与 免 疫 缺 损,一、概述,（一）IDD的分类1. 按发病原因分为：原发性和继发性2. 根据累及免疫细胞和成分不同可分为： B细胞免疫缺陷症 T细胞免疫缺陷症 联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷,（三）IDD的一般特征,1. 感染,2. 恶性肿瘤,3. 伴发自身免疫病,4. 多系统受累和症状多变性。,5. 遗传倾向性,6. 发病年龄,二、原发性免疫缺陷病,（一）B细胞缺陷性疾病B细胞减少或缺陷，T细胞数目正常，临床表现为反复化脓菌感染。IgG 6000mg/L 低丙种球蛋白血症 2000mg/L 无丙种球蛋白血症,1. X-linked agammaglob
3、ulinemia,XLA 亦称Bruton低丙种球蛋白血症，是最常见的先天性B细胞缺陷病。机制：Btk基因缺陷B细胞成熟障碍,2. 选择性免疫球蛋白缺陷 IgA 11g/L,医学免疫学,XLHM,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,（二）T 细胞免疫缺陷,表现为体液与细胞免疫应答无能，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。,1、先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,2、T细胞信号转导缺陷,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2. 原发性T细胞缺陷 DiGeorge综合征,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,T细胞
4、信号转导缺陷 CD3-缺陷 ZAP-70缺陷,（三）T细胞和B细胞联合缺陷性疾病,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,网状细胞不发育 淋巴细胞发育障碍T细胞发育障碍 腺苷脱氨酶（ADA）或者嘌苷磷酸化酶（PNP）缺失,（四）吞噬细胞缺陷病 主要原因是单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。,1.慢性肉芽肿病,2.白细胞粘附缺陷,慢性肉芽肿病（CGD）,白细胞粘附障碍,（五）补体缺陷,补体成分 临床表现 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55）
5、 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染,补体调节因子缺陷 C1INH：遗传性血管神经性水肿 （C2a过多，血管通透性） DAF、CD59：阵发性夜间血红蛋白尿,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,三、继发性免疫缺陷病,诱因： 1、浸润性和血液系统疾病 2、肿瘤、感染 3、手术、创伤 4、消耗性疾病、营养障碍 5、免疫抑制疗法 6、衰老及其他疾病,HIV and AIDS 获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome） 一种逆转录病毒
6、引起的疾病,(一）流行病学,在洛杉矶1967-1978 仅有两例卡氏肺囊虫肺炎,1979 - 5例卡氏肺囊虫肺炎1981 : 5名同性恋者患有卡氏肺囊虫肺炎，被报告到美国的疾病控制中心1981 -同年的数月后，26例罕见的卡波济氏肉瘤又在同性恋人群中发现 年轻人 旧金山和纽约 均为同性恋者,两种罕见的疾病在同性恋人群中流行，表现为免疫抑制 机会性感染还有淋巴结病Hodgkins 淋巴瘤,同性恋相关的免疫缺陷 获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)共同点是: 年轻 白人 男性 大城市 同性恋人群但不是所有的同性恋男性均得该病,特 征,认为这是一种传染性疾病,男性群体中传播 明显集中在相互发生性关系的
7、人群中有多个性伙伴,并不是仅在同性恋人群中发生,更多的证据证明是一种传染病： 通过不同的途径可获得类似的综合征,输血,静脉注射毒品,血友病,HIV感染者、静脉注射毒品者及血友病患者的女性性伙伴,明显的致病因素: 一种病毒在血液中存在传播的基本途径: 性,AIDS 是一种性传播疾病,当疾病发展到后期出现另一种类型细胞数量的降低CD8+ 细胞毒性杀伤细胞,发病过程中一种类型的细胞数量减少CD4+ T4 辅助细胞疾病发生以前总是出现CD4+ 细胞的数量降低,认为AIDS是一种病毒引起的传染病,AIDS 是HIV持续性感染的结果 根据目前HIV在发展中国家的流行状况, 可以认为HIV 和它的并发症将会
8、伴随我们一代人,HIV感染者其每立方毫升血中CD4+ 细胞数量200 个.,全世界每天大约有 16,000 名新的HIV 感染者其中90% 以上出现在 发展中国家 约2000名 是15 岁以下的儿童 在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年龄在15-25 岁1999年12月底, 美国共报告AIDS患者733,374例.其中至少有430,441例已死亡.,AIDS 统计,非洲撒哈那地区 每年大约有1 百万新的AIDS患者出现 两千四百万人感染HIV 病毒 AIDS 已导致该地区的人均预期寿命降低和儿童死亡率增高，在东部非洲2010年儿童死亡率将会增加一倍，而成人的预期寿命已经下降两岁.
9、几个非洲撒哈那地区国家报告的HIV感染率达到 20-25%, 以城市区域为甚. 波茨佤那: 35.8% 成人感染赞比亚： 5名20岁左右的城市女 孩就有一位HIV感染者 非洲是受艾滋病威胁最严重的地区。占全世界人口近10%的非洲，艾滋病患者和病毒携带者人数却占全球的70%以上。,东南亚 东南亚每年多于200,000 新的AIDS病例和 730万HIV感染者全世界 到2003年底,全世界感染艾滋病病毒的人数已达4000万人,死亡1600万到目前，艾滋病已在全球夺命2500万，死亡人数超过第一次世界大战，艾滋病病毒感染者尚有3300万人。,医学免疫学,2007年底全球艾滋病分布情况：,医学免疫学,
10、上海第二医科大学免疫教研室,在我国： 85年第一例发现， 2003年底感染人数84万。 目前中国已有艾滋病感染者100万，以30%比例增加。,（二）病原学,该病毒仅在CD4+T 细胞中增殖很难培养 Robert Gallo :从病人血激活的T4细胞中发现有逆转录酶存在 引起AIDS :人T细胞白血病病毒HTLV-3 Luc Montagnier: 淋巴结病-相关病毒（LAV）人类免疫缺陷病毒 Human Immunodeficiency Virus (HIV),法国巴斯德研究所专门研究逆转录病毒与癌症关系的法国病毒学家路克蒙塔尼埃及其研究小组于1983年首次从一位罹患卡波西氏肉瘤的年轻男同性恋
11、艾滋病人的血液及淋巴结样品中，分离到一种新的逆转录病毒，他们将之命名为“免疫缺陷相关病毒”。 蒙塔尼埃当时的合作者、美国国家癌症研究所的生物医学家罗伯特加罗也从一些细胞株系中分离到新病毒，并将之命名为“IIIB/H9型人类T细胞白血病病毒”。 1986年，该病毒的名称被统一为“人类免疫缺陷病毒”（Human Immunodeficiency Virus），即HIV病毒。,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,CUBY p445 f19-8,HIV - 病毒,HIV - 病毒,GAG 基因,群特异性抗原,HIV - 病毒,多聚酶(逆转录酶)整合酶 蛋白酶,酶,POL 基因,医学免疫学,上海第二
12、医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,进入细胞T4 (CD4+) 细胞是主要的靶细胞,人 HeLa 细胞,转染CD4抗原的人HeLa细胞,没有感染,感染,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,毒性HIV I高 美国、欧洲HIV II低 非洲,（三）传播途径 1.性接触传播 2. 注射途径 3. 垂直传播,1、性接触传播：包括同性与异性之间的性接触， 单次无保护性性接触传播HIV的几率为 0.1 %1 % ，但如同时患有其他性传播疾病 可使单次性接触的危险性增加 5 10 倍 。男性传给女性的几率大于女性传给男性的几率；肛交的被动方
13、受染的几率大于主动方；性伴数愈多 受染的几率愈高；无保护性性接触受感染几率高于保护性性接触,2、血液传播：包括输了污染HIV的血液 血液成分或血液制品；与静脉药瘾者共用污染HIV的针头 注射器；移植或接受HIV感染者的器官 组织或精液；医疗器具消毒不严等。 目前 在我国少数地区经血液传播是主要途径。 3、母婴传播：也称围产期传播 即感染HIV的母亲通过胎盘 产道 产后母乳哺养时传染给新生儿 ，母婴传播几率约为 15 %30 %,（四）临床特点,HIV临床表现十分多样，基本感染过程一般可分为：急性HIV综合症2. 潜伏期（1）细胞潜伏期（2）临床潜伏期3. 临床疾病期 典型患者有下列症状：（1）
14、机会性感染 （2）恶性肿瘤 （3）神经系统异常,窗口期与潜伏期：窗口期是指从患者感染HIV到形成抗体所需的时间， 一般感染HIV-1 后产生血清抗体的平均时间为 45日或更短 。通过输血感染者出现血清抗体阳性的时间为2 8 周， 性交感染者出现血清抗体阳性时间为 2 3周， 窗口期内患者也具有传染性。 潜伏期是指从感染HIV起 至出现艾滋病症状和体征的时间 儿童平均 12 个月 ，成人平均 29 个月 ，个别患者可超过 5年， 最长达14.2 年， 最短仅6 日. 潜伏期患者是重要的传染源.,HIV感染的临床分期（1）急性HIV感染期：多数人在感染初期无任何症状和体征， 少数患者感染后 34
15、周出现急性HIV感染的临床表现 ，症状比较轻微 ，常被忽略。 其症状为非特异性的， 包括发热 、乏力、 肌痛 、畏食、 恶心、 腹泻、 咽痛 头痛；亦可出现皮疹 头面 躯干部的斑丘疹 或口腔 生殖器粘膜溃疡；查血常规白细胞正常 但单核细胞增加 淋巴细胞比例轻度降低 在周围血淋巴细胞中可培养出HIV病毒 。血清中可测出P24 抗原， 血浆中有病毒RNA ，但血清抗HIV抗体阴性 ，此期持续 2 3周自行缓解 .,（ 2）无症状HIV感染期：患者无症状 仅少数有淋巴结肿大， CD4 +T淋巴细胞正常， CD4+/CD8 +比值正常， 血清HIV抗体阳性 （ 3）艾滋病相关综合征：患者发热 乏力 盗
16、汗 腹泻 伴体重下降 全身浅表淋巴结肿大 ，血清HIV抗体阳性， CD 4+T淋巴细胞下降至0.2109 0.4109 /L （ 4）完全型艾滋病：血清抗HIV抗体阳性 CD 4+T淋巴细胞明显下降 ，低于0.2109 /L ，伴有各种机会感染和恶性肿瘤。,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,HIV and AIDS,AIDS病程1.急性感染,高病毒效价 轻微临床症状 CD4+ 细胞数下降，但可恢复 CD8+ 细胞数上升，也可恢复 高病毒效价(每毫升血中有 1千万个病毒体) 巨噬细胞被感染,2. 过高的免疫应答,病毒几乎从血循环中消失 有效的细胞毒性
17、T 细胞应答 针对病毒表面或内部蛋白的可溶性抗体出现大部分病毒来自于被活化和感染的CD4+细胞(半寿期大约1天) CD4+ 细胞生成来补偿病毒引起的感染细胞被溶解和细胞毒T细胞所致的感染细胞的被破坏,HIV and AIDS,3. 潜伏期,病毒及临床症状的潜伏期 病毒持续在血管外组织存在 淋巴结树突状细胞 静止的CD4+ 记忆细胞 静止的带有原病毒的CD4+细胞,HIV and AIDS,4. 疾病的起始,CD4+ 细胞的大量减少 CD4+ 细胞为病毒的靶细胞 对病毒应答的细胞被破坏: 克隆清除 树突状细胞提呈抗原和病毒给CD4 细胞 抗原表位的变异使越来越多的HIV病毒逃脱机体的免疫应答 C
18、D4+凋亡 HIV病毒携带者如果T4 细胞数一直维持较高水平，将不会发展为AIDS,HIV and AIDS,5. 严重阶段 - AIDS,CD8+ 细胞的被破坏比CD4+ 更严重 CD4 细胞的减少意味着病毒的感染不再能够控制 当CD4+ 细胞下降到每立方毫升200个以下时，病毒的滴度迅速升高，机体的免疫应答出现崩溃 CD8+ 细胞数量显著下降 机会性感染不加干预，2 年内死亡 CD4+细胞数量的下降与临床症状的出现有明显的相关关系,卡氏肺囊虫在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏,卡波氏肉瘤,在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的, 象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染
19、是少见的, 左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.,（五）发病机制和免疫学异常,1、发病机制,（1）HIV破坏感染的靶细胞,（2）针对HIV感染细胞的细胞毒作用,（3）gp120干扰T细胞抗原识别和激活,（4）gp120诱导自身免疫应答,（5）HIV诱导T细胞凋亡,（6）HIV对其他免疫细胞的损伤,CD4+ T4 细胞数量不可逆转的下降,为什么所有的 T4 在消失?,在早期阶段，1万个细胞中只有1个细胞被感染，而在晚期，40个细胞中就有1个被感染,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,* 抗HIV的免疫应答,感染的早期： 1:10,000晚期 1:40HIV 能够杀伤T细胞亚群的前体
20、细胞 HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS,为什么所有的T4 细胞在消失?,1. 穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,但合胞体不常见多数T4 细胞不是 HIV+可以感染HIV阴性细胞,未感染的CD4 细胞Gp120 阴性,细胞融合,CD4 细胞被破坏2. 合胞体形成,被感染的CD4 细胞Gp120 阳性,为什么所有的T4细胞在消失？,合胞体不具有免疫应答功能,杀伤CD4细胞3. 细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用,为什么所有的T4 细胞在消失?,杀伤CD4+ 细胞4. 游离的Gp120结合CD4 抗原，使没有感染的T4 细胞看着象感染细胞补体介导溶解可以解释未感染HIV的T4细胞的丢失,为
21、什么T4 细胞在消失?,5. AIDS 相关的抗体与激活的T4细胞表面的抗原结合6.累及T4前体细胞 7. 自身免疫. Gp120 结合CD4 抗原. CD4抗原结合MHC-II分子: MHC与Gp120有类似的序列. 抗gp120 抗体可以结合MHC - 对于AIDS疫苗来讲也是一个问题8. T4细胞的凋亡. 在克服自身免疫的克隆清除的过程中T4细胞凋亡是正常的,为什么CD8+ 杀伤细胞在消失?,在HIV感染的后期, 细胞毒性T 细胞消失的非常迅速这些细胞没有CD4抗原他们没有被HIV感染CD8+细胞的存在与病毒的控制有一定的关系在感染晚期出现的HIV亚型，导致大量的CD8+细胞凋亡细胞毒性
22、T 细胞有辅助受体CXCR4. HIV 结合但不会进入细胞从结合部位传递的信号，导致大量的 CD8+/CXCR4+ 细胞凋亡,HIV 和自身免疫,CD4 抗原,gp120,MHC II分子,Gp120 和 MHC II 都结合CD4 抗原. 都有CD4 的结合位点,抗-HIV (gp120) 也能结合MHC II,巨噬细胞可通过两种途径被感染,CD4,Fc 受体,HIV gp120 结合巨噬细胞表面的CD4 抗原,巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120 抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取,（1）. CD4+ T细胞明显减少，CD4+T细胞/CD8+T细胞比值明显下降。,
23、2、免疫学异常,（2）. B细胞异常，由于缺乏Th细胞的辅助及B细胞本身功能紊乱，患者对新接触抗原的反应性降低。,（3）. 巨噬细胞功能异常,艾滋病的诊断,诊断依据（ 1）流行病学及临床表现（2 ）HIV实验室检查：包括病毒分离培养；抗体检测 抗原检测 病毒核酸检测 包括聚合酶链反应扩增法和基因探针等,（3 ）免疫缺陷的实验室检查：外周血淋巴细胞计数：作为HIV感染病情进展的衡量标志之一 CD 4+细胞计数：是衡量机体免疫功能的一个重要指标 CD4 +/CD 8+比值小于1 ，是由于CD 4+细胞减少所致 （4 ）条件致病菌感染的病原体检查：几乎每例艾滋病患者都至少有一种条件致病菌感染 应根据
24、临床表现进行相应病原体检查,诊断标准（5 ）HIV感染者：受检血清初筛试验 如酶联免疫吸附试验 免疫酶法或间接免疫荧光试验等方面检查阳性 再经确证试验 如蛋白印迹法等方法复核确诊者,（ 6）艾滋病确诊病例艾滋病病毒抗体阳性 又具有下述任何一项者 可确诊为艾滋病患者：近期内体重减轻10 %以上 ，且持续发热达 38 度一个月以上； 近期内体重减轻 10 %以上且持续腹泻一个月以上； 卡氏肺囊虫肺炎 ；卡波西肉瘤 明显的霉菌或其他条件致病菌感染。 若HIV抗体阳性者体重减轻、 发热 、腹泻症状接近上述第一项标准 ，且具有以下任何一项时 可为实验确诊艾滋病患者 CD 4+/CD 8+淋巴细胞计数比值
25、小于1 CD4 +细胞计数下降 ， 全身淋巴结肿大， 明显的中枢神经系统占位性病变的症状和体征 ，出现痴呆 辨别能力丧失或运动神经功能障碍 。,艾滋病的治疗艾滋病的治疗包括针对HIV感染， 艾滋病期及并发症的治疗， 亦应包括性行为及其他行为的咨询及心理治疗 。主要方法有抗HIV治疗， 促进免疫功能及中医药治疗,艾滋病的预防 1、特异性预防：艾滋病疫苗 正在试验中 2、 综合预防：宣传艾滋病预防知识 取缔暗娼 禁止静脉药瘾者共用注射器、 针头 ，使用进口血液 血液成分及血液制品时 须经严格HIV检测 ，HIV感染者避免妊娠 ，所生婴儿应避免母乳喂养， 避孕套的使用 有一定的保护作用， 医疗人员接
26、触HIV/AIDS者的血液、 体液时 应严格注意防护 。,抗-HIV 的策略,抗-HIV 的疫苗,问题1,HIV 是一种逆转录病毒,问题2,隐藏的表位,疫苗可能是免疫抑制剂 (其抗体可与MHC II结合),抗-HIV 的疫苗,Will counseling alter the results?,问题3,What is the end point for success in trials - What are the correlates of protection?,Vaccinee appears to be HIV positive,抗-HIV 的疫苗,医学免疫学,4. 防治核苷类和非核
27、苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂,四、IDD的治疗原则,（一）骨髓移植,（二）基因治疗,（三）输入Ig或免疫细胞,（四）抗感染治疗,第十九 章肿瘤免疫,免疫缺陷与癌症的发生密切相关,肿瘤刺激机体的免疫应答,动物可对肿瘤产生免疫免疫力可转移给其他动物在患有一些恶性肿瘤的人体，已经能检测到肿瘤特异性抗体和细胞,一、肿瘤抗原 肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现的新抗原物质的总称。,肿瘤相关移植抗原: 病毒诱导的抗原,肿瘤相关移植抗原: 化学致癌剂诱导的抗原,甲胎球蛋白浓度,正常浓度: 1000 肝细胞癌,癌胚抗原: 临床应用,辅助诊断分期和预后监测治疗效果检测肿瘤复发,CEA 作为辅助诊断有症状的病人高于
28、正常5-10 倍正常值10ng/ml,癌胚抗原: 临床应用,二、机体抗肿瘤免疫效应机制,（一）体液免疫机制1. 激活补体溶解肿瘤细胞 2. 抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC） 3. 抗体的调理作用 4. 抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5. 抗体干扰肿瘤细胞粘附作用,（二）细胞免疫机制,1. CD4+ T细胞 2. CD8+ T细胞 3. + T细胞 4. NK细胞 非特异性 不受MHC限制5. M M的抗肿瘤机制为：吞噬作用；ADCC效应杀伤肿瘤；处理递呈抗原；分泌细胞毒因子：TNF、NO等。,三、肿瘤逃避免疫攻击的机制,（一） 抗原缺失和抗原调变,（二） MHCI类分子表达异常,（三
29、） 肿瘤抗原的“封闭”或“覆盖”,（四） 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号,（五）肿瘤细胞的“漏逸”和“免疫刺激”,（六）肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子,逃脱免疫监视,缺乏新抗原,逃脱免疫监视,缺乏协同刺激分子,逃脱免疫监视,缺乏MHC I分子,逃脱免疫监视,肿瘤分泌免疫抑制分子,逃脱免疫监视,可溶性抗原封闭抗体,四、肿瘤的免疫学诊断与防治,肿瘤相关抗原的应用,制备单克隆抗体用于诊断用于治疗在体内刺激特异性免疫应答特异性主动治疗特异性被动治疗,肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用,单克隆抗体可作为诊断的工具,肿瘤的免疫治疗,主动免疫治疗,被动免疫治疗,非特异性免疫治疗,激活巨噬细胞和and NK细胞,IFN
30、-, IFN-, IFN-, IL-2, TNF- ,细胞因子,产生干扰素,吡喃, 多聚I:C,合成分子,激活巨噬细胞和 NK 细胞 (通过细胞因子),卡介苗, 短小棒状杆菌,胞壁酰二肽,细菌产品,细胞因子用于免疫治疗,基因治疗的途径,转染基因细胞因子MHC-I分子协同刺激分子,第二十章 移植免疫,Transplantation Immunology,一、概述,Transplantation（移植）,将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的个体受者（recipient）：接受移植物者。,移植类型
31、,器官和组织移植的一般规律,无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植，allotransplantation）一般难以成功。来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。自体移植物（autograft）成活率可达100%。遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物。,二、移植排斥反应的识别机制,（一）同种异型排斥反应的特点 同普通抗原的应答反应细胞免疫应答是移植排斥的主要机制，Th及TC是主要效应细胞。,所谓移植抗原即组织相容性抗原，主
32、要包括： ABO血型抗原 - 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）- 急性 次要组织相容性抗原 - 慢性？,移植抗原（Transplantation antigen）,组织相容性受遗传基因控制；组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原）诱导移植排斥反应关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫应答理论的新篇章,（三）识别机制,1、 TCR对同种异型MHC分子的直接识别,CTL,CTL,Th,受者T细胞,供者细胞,2、TCR对同种异型MHC分子的间接识别,三、排斥反应类型及其效应机制（一）宿主抗移植物反应（HVGR） HVGR指宿主体内致敏的
33、免疫效应细胞及抗体对移植物进行攻击，导致移植物被排斥。,1、超急性排斥反应 （Hyperacute rejection）,发生于术后几分钟至几个小时内，由天然抗体介导,2、急性和加急性排斥反应,出现于器官移植后数天2周左右，主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。 术后1-5天之内出现T细胞介导的加急排斥反应，其原因多是宿主在接受组织或者器官移植之前已被供者细胞致敏（如输血或者妊娠等），手术后在短时间内发生针对供者HLA的。,避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA配型。供者与宿主HLA的匹配程度对移植物在宿主体内存活的时间明显相关：吻合度越高，移植物存活
34、时间越长 。,（1）Tc细胞毒作用（2）Th1致炎作用（3）体液免疫作用,3、慢性排斥反应,手术后数月甚至数年内出现的慢性排斥反应是器官移植失败的主要原因之一，但其机理尚不清楚。（1）免疫因素（2）非免疫因素 慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。免疫复合物在移植物内的沉积、同种异型特异性抗体与移植物的结合以,（二）移植物抗宿主反应（Graft versus host reactin，GVHR）,定义：GVHR是由移植物中的抗原特异性淋巴细胞（过客淋巴细胞）识别宿主组织抗原而发生的一种排斥反应。 条件； 宿主与移植物间组织相容性抗原不
35、符； 移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是T细胞； 移植受者处于免疫无能或免疫功能严重低下状态,类型： 1. 急性GVHR： 常于移植后三个月内发生，出现多个靶器官上皮细胞损伤，典型症状为食欲不振，消化不良、腹泻、黄疸和皮疹，严重者导致死亡。 2. 慢性GVHR： 典型症状是一个或多个器官的纤维化和萎缩，有时伴有坏死，若受累器官功能完全丧失可导致死亡。 GVHR常发生于骨髓移植患者，也见于肝脏移植及输血的病人。 用抑癌药胺基甲基叶酸（methotrexate）及环胞酰胺联合使用可以有效地治疗GVHD。,四、移植排斥的防治,（一）HLA配型（二）免疫抑制措施（三）移植耐受的诱导,五、移植后免疫监视,（一）淋巴细胞亚群百分比和功能测定若CD4+T/CD8+T比值升高或淋巴细胞转化率升高，提示可能出现排斥反应。（二）细胞因子检测（三）外周血细胞表面IL-2受体及血清可溶性IL-2受体测定（四）血清中抗体和补体水平的测定（五）细胞间粘附分子测定（六）移植物活检,
