1、慢性乙型肝炎病毒感染相关的几个问题,西安交大医学院第一附属医院 刘正稳,死亡,100,30,9,慢性乙肝感染的自然史,HBV and HCC,1、HBV感染时的年龄与慢性化和症状性感染的关系,HBV感染时的年龄与慢性化的关系,Liaw et al.,(2) Adult infection: 90 chronicity,乙肝感染年龄与变成慢性携带者的机率,Symptomatic Infection,Chronic Infection,Age at Infection,Chronic Infection (%),Symptomatic Infection (%),Birth,1-6 months,
2、7-12 months,1-4 years,Older Childrenand Adults,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,Outcome of Hepatitis B Virus Infectionby Age at Infection,Chronic Infection (%),25%50%,90%,Chronicity,2、HBV血清学标志与预后的关系,高基线病毒载量(HBV DNA)与肝硬化的高发生率相关,随访时间（年）,肝硬化累积发生率 (% 患者),基线HBV DNA水平, 拷贝/mL,Log10 秩检验p0.001,106 (n=602)
3、105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化的累积发生率总患者数 (N=3,582),Adapted from Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86.,HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73,Chen G, et al. Am J Ga
4、stroenterol 2006;101:1797-1803,HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间 (年),HBeAg状态和HCC发生的危险性,Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168,121086420,累积累生率 (%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+, HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,11,893 台湾男性 年龄: 30-65岁, 平均随访: 8.5年,HBsAg携带状态与存活率明显相关,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,
5、25,存活概率（%）,非活动状态,HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转,HBeAg+ 持续,Fattovich et al. Gut 2008,时间(年),Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P6月b-未抗病毒治疗组c- 抗病毒治疗6月,P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01
6、 (a vs c),Kausik Das。 Liver International 2010：1033-1042,失代偿的时间（月）,累计生存率,肝硬化患者,CTP评分改善2分（%）,平均MELD评分变化与基线比,24周,48周,96周,24周,48周,96周,CTP评分改善2分患者比例,MELD评分改善,肝硬化患者,ETV治疗明显改善失代偿期患者CTP评分与MELD评分,Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;54:91-100.,ETV长期治疗可逆转部分患者的肝纤维化和早期肝硬化,ETV累积治疗时间（周）,1. Adapted from Chang TT, et
7、al. 19thAPASL meeting, February 1316, 2009, Hong Kong, China. Poster PE119. BMS Data on file.,基线时活检,第48周时活检,长期治疗期间活检的时间( 144316 周),注: 每条线表示一例患者,n=3,0,1,2,3,4,5,6,0,48,96,144,192,240,288,336,Ishak纤维化评分,基线为高度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4、5或6，经长期治疗后9名患者均3。,逆转肝硬化是有可能的！,肝硬化患者,延长期E
8、TV治疗可得到更大的组织学获益,基线 Ishak 纤维化评分=6,第1年Ishak 纤维化评分=6,第5年 Ishak纤维化评分=2,Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893,Chang TT等研究中进行的病理检查再次证实患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转，纤维化评分在治疗第5年显著降低。,肝硬化患者,香港研究 ETV长期治疗显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险,香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0
9、.001）及全因死亡风险（P0.001）,Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,肝脏相关死亡,全因死亡,肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率,肝硬化患者全因死亡累积发生率,肝硬化患者,慢乙肝肝硬化患者越早抗病毒治疗生存率越高,抗病毒治疗大于12个月后，晚期肝硬化患者的死亡率显著高于早期。（child C级和B级患者的死亡率显著高于child A级 P0.001, log-rank test）,Lim SG et al.J Clin Gastroenterol 2011;45(9):818823,代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿期患者，代偿期和
10、失代偿期患者的5年生存率分别为91.6%和37.8%(P0.001, log-rank test),持续时间（月）,3组之间的差异，P0.001，long rank检验,接受抗病毒治疗12个月，代偿期肝硬化患者的生存率显著高于失代偿患者，死亡风险显著降低，因此，肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗,早治疗,肝硬化患者,46,103名HBV-HCC患者进行了切除术/RFA,39名患者接受抗病毒治疗(LAM ADV)56(54%)名患者出现HCC复发,Chuma M et al. J Gastroenteral 2009;44:991-9,切除术后时间（年）,高病毒载量组,低病毒载量组,HCC发生率（%
11、）,HCC患者,手术切除前抗病毒治疗可降低HCC的复发,抗病毒治疗可改善HBV相关HCC患者的生存率,所有患者N=50,Koda M et al. Inter Med 2009; 48: 11-17,累计生存率,核苷类似物治疗组(n=30),对照组(n=20),(年),HCC患者,抗病毒治疗显著降低HCC术后肝脏相关死亡率达87%,Wong JSW, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 11041112,研究,抗病毒治疗,未治疗,权重,比值比，95%Cl,比值比，95%Cl,死亡,死亡,病例总数,病例总数,利于抗病毒,利于不治疗,HCC患者,抗病毒治
12、疗 vs 不治疗对肝衰竭后死亡情况的影响,抗病毒治疗可显著提高肝衰竭患者的生存率,结果：肝衰竭患者总1年生存率为57.6%；未抗病毒治疗组为42.5%，而抗病毒治疗组为62.7% (P = 0.005)，明显高于未抗病毒治疗组。,49,Huang K et al. World J Gastroenterol. 2011 Aug 7;17(29):3448-52.,累计生存率,抗病毒治疗 n=141(ETV 77;LAM 64),未抗病毒治疗 n=49,随访时间（月）,其他严重肝病患者,ETV单药治疗有效降低肝移植患者HBV DNA水平,FUNG J et al. Gastroenterolog
13、y. 2011;141(4):1212-9.,80例患者接受肝移植：47例活体肝移植33例尸肝供体肝移植肝移植原因：肝硬化：27.5%ACLF：47.5%HCC：25%术前有19例患者用LAM治疗但无耐药；术后所有患者均换用ETV单药治疗所有患者均未使用HBIG,其他严重肝病患者,ETV单药治疗肝移植患者HBsAg清除率高,FUNG J et al. Gastroenterology. 2011;141(4):1212-9.,ETV单药治疗肝移植患者1年，HBsAg累计消失率为86%，2年达到91%,HBsAg血清学清除的累计发生率,患者数整个组,其他严重肝病患者,抗病毒治疗提高肝移植患者生存
14、率,Thomas Steinm uller HEPATOLOGY 2002;35:1528-535.,其他严重肝病患者,HBV治疗存在的问题,耐药、治疗失败和停药复发问题,Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:10131026.,患者类型和耐药后果相关,患者病情越重，耐药的后果越严重、失败的风险越高、挽救的机会越小,单药序贯治疗易诱导多重耐药,初始预存基因耐药 单药治疗 单药序贯治疗 多重耐药,M250V,L180M,M204V,L180M,A181V,N236T,V173L,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M250V,V173L
15、,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,L180M,M204V,野生株,M250V,S202I,S202I,M204V,M204I,野生株,开始单药治疗LAM/ADV/LDT,A181V,N236T,ETV单药治疗,M204IL180MM250V,S202IM204IM250V,V173LM250VM204I,M250VM204IL180M,N236T,A181V,耐药可抵消抗病毒的临床获益,57,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率(%),安慰剂(n=215) YMDD变异(n=209)49% 野生株(n=221),Liaw Y-F, et
16、al. NEJM 2004; 351:1521-1531Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-47,初治患者HBV耐药的累计发生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,交叉耐药数据,S：敏感；I：中间（敏感度下降）； R：耐药,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,耐药的处理,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol
17、 2012; In Press,治疗失败的处理,原发性无应答治疗第3个月时血清HBV DNA水平相对基线的下降值小于1log10IU/mL使用ETV,TDF,LAM,LdT 较少出现，需检查患者的依从性.对于依从性较好的患者，应检查是否发生耐药并采取挽救策略接受ADV治疗的患者更易（约1020%)出现原发性无应答，建议尽早转换为ETV或TDF治疗（B1）,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗失败的处理,部分病毒学应答血清HBV DNA水平相对基线值下降1log10IU/mL 以上， 但HBV DNA在可检测
18、水平在第24周或第48周进行评估，检查患者的依从性LAM 或 LDT (低耐药基因屏障的药物)评估部分病毒学应答在24周ADV(药效中等，耐药出现相对较晚的药物)评估部分病毒学应答在第48周 推荐更换一种更有效的无交叉耐药药物 (ETV 或 TDF) (A1),EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press,治疗失败的处理,病毒学突破接受ETV或TDF的核苷初治患者出现病毒学突破通常是因为依从性较差如果依从性良好需要考虑HBV耐药的出现，建议进行耐药基因监测,EASL Clinical Practice Guideline
19、s. J Hepatol 2012; In Press,治疗选择和监测的重要性,监测贯穿慢乙肝治疗的整个过程和患者的一生,基线 治疗中 停药后复发再治（经治）,停止治疗后的监测,高复发率疾病加重硬化和HCC的发生,HBV相关肝病特殊人群的治疗,其它几点相关问题,合理、科学的疾病状态和预后判断咨询特殊人群HBV感染的治疗和病毒活动的预防性治疗 小儿、老年感染者；透析、器官移植、免疫抑制剂应用、长期放化疗特殊人群的预防措施： HBV感染孕妇： 抗病毒药物应用和哺乳选择：需要有法律效力的依据 HBV感染男性：生育咨询和后代预防,免疫抑制治疗或化疗前的预防性治疗,开始治疗前需筛查HBsAg 和抗HBc
20、 HBsAg阳性患者需检测HBV DNA水平，无论HBV DNA水平高低均接受预防性NA治疗,直到原治疗结束后12个月 对于低病毒载量(2000IU/ml)患者使用LAM预防性治疗可以降低HBV复发风险以及相关发病率和死亡率 推荐HBV DNA高水平和/或长期反复免疫抑制剂治疗的患者应用强效高耐药屏障的NA（如ETV或TDF HBsAg阴性、抗HBc阳性患者HBV DNA可测处理同HBsAg阳性HBV DNA不可测需要密切随访（HBV DNA和ALT），一旦确定乙肝病毒活动就开始治疗,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012,Fatto
21、vich G et al. Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率 (%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换与生存率明显相关,选择治疗方案时考虑的因素,72,疗效,耐药风险,安全性,患者依从性,抑制HBV DNA复制e抗原血清学转换ALT复常,耐药发生率低，持久的病毒抑制,给药便利性高性价比疗程,不良反应发生率低,擦亮双眼，警惕乙肝治疗骗局！,虚假广告,乙型肝炎的有效预防措
22、施,接种基因工程乙肝疫苗。HBV阳性母亲的新生儿、已暴露于HBV者可联合注射高滴度抗HBV IgG。,育龄期人群平均HBV感染率1992年为9.74%2006年为8.16%,成年慢乙肝的治疗任重而道远,流行病学,推算我国现有慢性HBV感染者9300万人，慢性乙肝患者2000多万,In 19929.75%9.67% ( 5 yr),In 20067.18%0.96% ( 5 yr),HBV相关疾病的复杂性抗病毒治疗的重要性、长期性、疗效的可及性目前治疗的副作用、应答不佳等问题针对发病环节治疗的疗效长期监测的重要性其它现实问题： 医疗环境、经济水平.,总 结,病例：患者基本病史,段XX，男，79岁
23、，某大学教授主诉：发现乙肝标志物阳性24年。现病史：24年前，体检发现乙肝标志物阳性，无腹胀，乏力，食欲差，无腹痛、恶心呕吐、无全身浮肿，未予重视。间断中医治疗（具体不详）,病毒指标无好转，自感乏力、纳差，来我院门诊进一步诊治。既往史：否认疟疾、高血压、心血管疾病，否认糖尿病、精神疾病、曾右眼白内障手术，否认输血、外伤史。,问题1：需要做哪些检查？进一步检查意义？,乙肝五项检测: 表面抗原(HBsAg)/表面抗体(HBsAb)、 e抗原 (HBeAg)/e抗体(HBeAb)、 核心抗体(HBcAb)HBV DNA定量肝功甲胎蛋白肝纤维化腹部B超,慢性乙肝（CHB）临床常用指标的意义？,评价肝细
24、胞损害：ALT、AST、Bil、PA、Albumin 评价病毒复制：HBV DNA、HBVM (HBeAg, HBsAg定量)评价肝硬化：血常规、A/G、纤维化、影像学（B超、CT/MRI)、胃镜评价HCC风险：AFP、影像学,患者检测结果,病毒学 HBsAg阳性 HBcAb阳性HBV DNA载量：4.62x104 IU/ml甲胎蛋白：3.57ng/ml肝功ASL：44.1 IU/L、ALT:35.5 IU/L肝纤维化指标：F3-F4腹部B超提示肝硬化，肝多发囊肿，胆囊息肉白细胞计数 2.29凝血酶原时间14.1凝血酶原活动度70.1,问题 2：病例特点？初步诊断？,病例特点：1、5阳性ALT
25、, AST不高FibroScan：F3-F4肝多发囊肿，胆囊息肉无家族史，初步诊断：病毒性肝炎 乙型 慢性 重度？肝炎肝硬化？原发性肝癌？,问题3：该患者入院进一步检查应了解患者哪些基本病史？,流行病学史：否认输血、外伤史、接触史既往史：否认疟疾、高血压、心血管疾病，否认糖尿病、精神疾病、曾右眼白内障手术个人史：出生于本地，久居本地（无疫区疫情、疫水接触史），无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史，无化学物质、放射物质、有毒物质接触史，无吸毒史，无吸烟饮酒史，无冶游史家族史：父母已亡，否认家族遗传病史,患者基本病史,病毒学： HBVM、HBV DNA肝功： 血清胆红素升高 凝血酶原时间延长 ALT,AST不同程度升高 血清白蛋白降低、球蛋白升高肝纤维化指标升高B超肝外形比例失调肝脏组织学,HBV相关肝硬化的诊断,问题4？ 该患者的治疗原则？是否需要抗病毒治疗？,抗病毒保肝、活血化瘀控制并发疾病对症处理,治疗选择,问题5：该患者的进一步治疗方案？选择哪一种抗病毒药物？,核苷类抗病毒药物,核苷类，应该选哪一种？LAM ？ADV ？ETV ？LdT ？TDF ？,谢 谢 ！,
