1、医学遗传学染色体遗传,本章主要内容正常人类染色体染色体畸变染色体疾病,一、正常人类染色体(chromosome，chr),染色体的结构、类型、数目染色体的核型分析,（一）染色体的结构、类型、数目,2条染色单体(chromatid)着丝粒(centromere)(主缢痕、初级缢痕primary constriction)短臂(p) & 长臂(q)次缢痕(副缢痕secondary constriction)端粒(telomere)随体(satellite),1、染色体的结构,中部着丝粒染色体(1,3,16,19,20),亚中部着丝粒染色体(2,4,5,6-12,17,18,X),近端着丝粒染色体(
2、13,14,15,21,22,Y),2、染色体的类型,随体柄（rRNA基因，核仁组织者NOR，多拷贝基因),体细胞：46条23对（2n）,3、染色体的数目,生殖细胞：性原细胞（卵原细胞和精原细胞）：2n初级性母细胞（初级卵母细胞和初级精母细胞）：2n次级性母细胞（次级卵母细胞和次级精母细胞）：n（23条染色体）配子细胞（卵子和精子 ）： n（23条染色单体）,RD,RD,配子N,次级性母细胞N,初级性母细胞2N,同源染色体分离,姐妹染色单体分离,性原细胞2N,细胞体积增大,（二）染色体的核型分析,1、核型和核型分析的定义核型(karyotype)： 一个体细胞中的所有染色体按其大小形态等特点有
3、规律依次排列而成的图像. 核型分析(karyotype analysis)： 将待测细胞的全套染色体按照Denver体制配对、排列，分析确定其是否正常的过程.（分析识别染色体过程）,2、核型分析的种类,染色体非显带核型分析（常规核型分析）染色体显带核型分析, 染色体非显带核型分析（常规核型分析）根据国际Denver(丹佛)体制（ISCN）将人类体细胞的46条染色体按其相对长度（大小）和着丝粒位置分为23对，7个组(AG组),其中22对为男女共有，称常染色体(autosome chromosome)，以其长度递减和着丝粒位置依次编为122号；另1对X和Y染色体与性别形成有关，随性别而异，称为性染
4、色体(sex chromosome)，46,XX代表正常女性，46,XY代表正常男性。,染色体识别的依据：大小、着丝粒类型染色体识别的目的：配对、分组、性别确定缺点：不能准确识别,46，XX,46，XY,人类染色体分组及形态特征, 染色体显带核型分析,显带核型分析是用特殊的染色方法使染色体臂上显示出 一条条明暗交替或深浅交替的横纹(带)的核型分析方法。,带型(banding pattern)是指应用显带技术将人类24种 染色体（22种常染色体、X和Y染色体）显示出的各自 特异的带纹的总和。, 关于显带核型分析和带型的定义,分为多种类型，不同显带核型分析识别染色体的依据和目的不同, 带型种类,一
5、般显带（普通显带）： 500条带纹G带：深浅交替的带纹。准确识别染色体。常用方法。Q带：明暗交替的带纹。准确识别染色体。R带：Q带或G带的反带。准确识别染色体。C带：Y染色体、着丝粒、副缢痕。观察染色体上述部位。T带：端粒(末端)。观察端粒。N带：随体(NOR)。观察随体结构。,高分辨显带： 500条带,G显带,T显带,N显带,高分辨显带, G带带型的识别与命名的国际体制,按臂、区、带三级逐级划分及编号,一级臂的划分及编号：以着丝粒为界限划分出短臂和长臂分别表示为p和q,二级区的划分及编号：分别在短臂和长臂划分出数目不等的几个区并依次编号为1、2、3、n区（不同染色体的短臂和长臂上划分的区数目
6、不同且恒定）,三级带的划分及编号：分别将每个区内数目不等的深浅交替带纹依次编号为1、2、3、n带。着丝粒区命名10且被一分为二（p10,q10）。两个区之间的带作为后一个区的1带,带纹的命名及表示方法,染色体序号（122，X,Y）臂的符号（p,q）区号(1、2、3、n区)带号(1、2、3、n带)如：Xq28表示X染色体的长臂的2区8带。,二、染色体畸变(chromosomal aberration),染色体数目畸变（染色体数目异常）染色体结构畸变染色体畸变的遗传学效应,(一) 染色体数目畸变（数目异常）,染色体组(chromosome set) ：人类的配子细胞即精子或卵子各自 含有的一套完整
7、染色体。chr数目23单倍体：含有一个染色体组的细胞或个体。 chr数目23，“n” 表示。如人类配子细胞（精子或卵子）。二倍体：含有两个染色体组的细胞或个体。chr数目46，“2n” 表示。如人类体细胞。,在二倍体的基础上，体细胞的数目整组或整条的增减,染色体数目异常类型：整倍体异常非整倍体异常嵌合体异常,1、整倍体(euploid)异常,3n69,2、非整倍体(aneuploid)异常,体细胞内个别染色体数目的增减。形成超二倍体(hyperdiploid)（染色体数目2n）、亚二倍体(hypodiploid)（染色体数目2n) 。, 非整倍体的常见类型,单体型(monosomy)： 亚二倍
8、体，45条，2n-1 性染色体如45,X 三体型(trisomy)： 超二倍体，47条，2n+1 性染色体如47,XXY或47,XXX 常染色体如47,XX(XY)+21 多体型(ploysomy)： 性染色体如48,XXXX（超雌） 48,XYYY（超雄）, 非整倍体的形成机制,减数分裂染色体不分离（主要）减数分裂染色体丢失, 减数分裂染色体不分离(meiotic non-disjunction),父母均为正常2n（常见）双亲之一即父亲或母亲在配子形成过程中减数分裂时，发生了染色体不分离。可以发生在第一次分裂时同源染色体不分离，也可以发生在第二次分裂时姐妹染色单体不分离。产生的异常配子受精后
9、形成三体型或单体型合子.,RD不分离同源染色体不分离,RD不分离姐妹染色单体不分离,三体型1/2,单体型1/2,三体型1/4,单体型1/4,正常核型1/2,（假设父母均为正常2n、父亲分裂正常母亲减数分裂形成卵子过程中染色体不分离）,减数分裂染色体不分离,配子,合子,父母一方为三体型（罕见）其生殖细胞在减数分裂时发生的不分离。产生的异常配子受精后仅形成三体型合子。,三体型1/2,正常核型1/2,（假设母亲为三体型且减数分裂形成卵子过程中染色体不分离、父亲核型及分裂正常）,减数分裂染色体不分离,配子,合子,减数分裂时，由于某种原因（如纺锤丝或着丝粒功能障碍或者染色体行动迟缓），导致某条染色体在分
10、裂后期和末期不能跟随其他染色体一起进入子细胞核而滞留在细胞质中直至分解消失。产生的异常配子受精后仅形成单体型合子., 减数分裂染色体丢失(loss),减数分裂染色体丢失,正常核型,单体型,配子,合子, 嵌合体(mosaic)的定义体内同时存在两种或两种以上不同核型细胞系的个体,3、嵌合体（型）异常,同源嵌合体（复合非整倍体）异源嵌合体, 嵌合体的类型, 同源嵌合体,体内不同核型的细胞系起源于同一受精卵的个体45,X/46,XX (Turner syndrome 特纳综合征)46,XY/47,XXY (Klinefelter syndrome 克氏综合征)46,XX(XY)/47,XX(XY)2
11、1 (Down syndrome 唐氏综合征),形成机制,受精卵的有丝分裂(卵裂)染色体不分离（主要）受精卵的有丝分裂染色体丢失, 受精卵的有丝分裂(卵裂)染色体不分离,早期卵裂（除外第一次和晚期的前几次）时发生姐妹染色单体不分离不同的嵌合体个体中各细胞系的类型和数量比例不同，取决于发生染色体不分离的卵裂时间早晚。,47(1/2)/45(1/2) 第一次不分离,46(1/2)/47(1/4)/45(1/4)第二次不分离,受精卵有丝分裂（卵裂）染色体不分离,46(6/8)/47(1/8)/45(1/8)第三次不分离,卵裂时，由于某种原因（如纺锤丝或着丝粒功能障碍或者染色体行动迟缓），导致某条染色
12、体在分裂后期和末期不能跟随其他染色体一起进入子细胞核而滞留在细胞质中直至分解消失。, 受精卵的有丝分裂染色体丢失,46/45,46/45,受精卵有丝分裂（卵裂）丢失,丢失,丢失, 异源嵌合体,体内不同核型的细胞系起源于2个或以上受精卵的个体形成“真两性畸形” 46,XX（女）/46,XY（男）45,X（异常女）/46,XY（男）46,XX（女）/47,XXY（异常男）,(二) 染色体结构畸变,指染色体部分片段的缺失、重复或重排。染色体断裂和/或断裂后异常连接是结构畸变的基础。 衍生染色体(derivative chromosome，der)： 染色体断裂后形成的畸变染色体。 分为“平衡衍生染色
13、体”与“不平衡衍生染色体”,染色体结构畸变类型：缺失重复倒位易位等臂染色体 等,1、缺失(deletion，del) 部分单体型(partial monosomy),染色体丢失部分片段的畸变类型,缺失类型：末端缺失中间缺失环状chr,末端缺失(terminal deletion),4q13,中间缺失(interstitial deletion),环状染色体(ring chromosome，r),2、重复(duplication，dup) 部分三体型(partial trisomy),正位重复,倒位重复,染色体增加部分片段的畸变类型,3、等臂染色体(isochromosome，i),由于细胞分裂
14、中期时着丝粒横裂，形成两条只由长臂组成或只由短臂组成的染色体,短臂等臂染色体i(p)p重复q缺失,长臂等臂染色体i(q)p缺失q重复,4、倒位(inversion，inv),染色体发生两次断裂，断片颠倒180度在原位重接的畸变类型,倒位类型：臂内倒位臂间倒位,4q13,臂内倒位(paracentric inversion),4p14,臂间倒位(pericentric inversion),倒位携带者（倒位染色体携带者）具有倒位染色体但表型正常的个体,5、易位(translocation，t),两条或两条以上染色体发生断裂，交换或转移片段位置重接的畸变类型,易位类型：相互易位（rcp）罗伯逊易位
15、（rob）复杂易位单方易位,相互易位(reciprocal translocation,rcp),两条非同源染色体断裂相互交换片段的易位,两个近端着丝粒染色体之间断裂点在着丝粒附近：t（p11，q11） t（p11，p11） t（q11，q11）p丢失，q连接,罗伯逊易位(Robertsonian translocation，rob),两条近端着丝粒染色体分别在着丝粒断裂丢失短臂后剩余两个长臂通过着丝粒融合连接的易位,平衡易位及平衡易位携带者平衡易位（balanced translocation）： 仅有位置的改变而没有明显的染色体片段 的增减，通常不会引起明显的遗传学效应 的易位。也叫原发性
16、易位。平衡易位携带者： 具有平衡易位染色体但表型正常的个体。,（三）染色体畸变的遗传学效应,1、形成携带者表现自然流产的效应主要见于平衡衍生染色体的结构畸变（倒位、易位）携带者（倒位携带者和易位携带者）。2、形成染色体病患者表现先天缺陷、畸形或疾病的效应主要见于某些染色体数目异常形成的单体型和三体型以及不平衡衍生染色体的结构畸变（缺失、重复等）形成的部分单体型和部分三体型。,（四）染色体核型及结构畸变的描述 （自学）,三、染色体病,常染色体病性染色体病,（一）常染色体病,临床特征： 多发畸形生长发育迟缓智力低下皮纹改变先天性心脏病,122号常染色体异常引起,常见的常染色体病：主要见于小号染色体
17、的三体型或部分三体型21三体综合征 (先天愚形，Down syndrome唐氏综合征)18三体综合征(Edwards syndrome)15三体综合征13三体综合征(Patau syndrome)5p综合征(猫叫综合征，Cri-du-chat syndrome),1、先天愚形(21三体综合征，Down syndrome唐氏综合征), 临床表现,三大特征：严重智力低下、50%伴有先心、大多有皮纹改变,其他表现：发病率1/8001/600新生儿；生长发育迟缓； 特殊面容（满月脸，眼距宽，外眼角上斜，鼻 根低平，舌大）；男性不育、女性偶有生育力, 类型及形成机制,完全型21三体易位型21三体嵌合型2
18、1三体, 完全型（游离型）：,占9547,XX(XY),21减数分裂时21号染色体不分离 主要为女性母亲 发病率随母亲年龄增高而增大再发风险低,400-500个卵原细胞,胚胎期,400-500个初级卵母细胞,青春期,RD,次级卵母细胞,第一极体,受精,RD,卵子,第二极体,未受精,退化, 嵌合型：,占24 46,XX(XY) /47,XX(XY),21早期卵裂时21号染色体不分离再发风险低, 易位型：,患者核型： rob(D/21)：46,XX(XY),D（13,14,15）,rob(Dq21q) rob(G/21)：46,XX(XY),G（21,22）,rob(Gq21q)由平衡易位携带者亲
19、代传来或新产生的畸变 携带者核型： rob(D/21)：45,XX(XY),D,21,rob(Dq21q) rob(G/21)：45,XX(XY),G,21,rob(Gq21q)再发风险低(新产生的畸变)或较高(平衡易位携带者亲代传来),正常核型正常个体(1/3),易位携带者表型正常(1/3),易位型21三体患者(1/3),21单体流产,14单体流产,易位型14三体流产,例1：母亲为14/21易位携带者： 45,XX,14,21,rob(14q21q),父亲正常个体,母亲携带者,卵子,精子,受精卵,例2：母亲为21/21易位携带者：45,XX,21,21,rob(21q21q),父亲正常个体,
20、母亲携带者,卵子,精子,易位型21三体患者(100%),21单体流产,受精卵,2、18三体综合征(Edwards syndrome) (自学了解),发病率1/40001/5000 活婴男女比例为 1 : 4生长发育障碍小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足,3、13三体综合征(Patau syndrome) (自学了解),发病率1/50001/21000中枢神经系统严重发育缺陷发育迟缓，严重智力低下小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45在出生1月内死亡,4、5p综合征(猫叫综合征，Cri-du-chat syndrome) (
21、自学了解),发病率1/50000猫叫样哭声，随年龄增长而消失智力发育迟缓，满月脸眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮腭弓高，下颌小先天性心脏病(50),（二）性染色体病,临床特征性发育不全（性腺、生殖器官、第二性征）两性畸形（主要见于雌雄异源嵌合体）,x或y性染色体异常引起,1、先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter syndrome，克氏综合征),1942年，Klinefelter首先描述1959年，患者核型为47,XXY或46,XY/47,XXY 发病率：普通男性群体约为1/850 男性精神发育不全患者中约为 1/100 男性“无精子症”不育患者中约为1/10临床表现：睾丸小，无精子，无
22、生育；胡须和喉结等 第二性征不明显，皮肤女性化。身材瘦高。,2、性腺发育不全(Turner syndrome，特纳综合征),1938年，Turner首先描述1954年，发现患者的X染色质呈阴性1959年，Ford证实患者核型为45,X发病率：1/25001/5000女性临床表现：卵巢呈条索状，无卵子，不生育；幼稚子宫； 原发闭经，乳房不发育等第二性征不明显。 身材矮小，肘外翻，蹼颈等。,肘外翻,蹼颈,类型,单体型：45，X xp缺失,嵌合型：45,X/46,XX xp缺失,X等臂染色体：46,X,i(xq) 身材矮小 xp缺失 46,X,i(xp) 身材正常 xp存在,X部分缺失：46,X,d
23、el(xp)身材矮小 xp缺失 46,X,del(xq)身材正常 xp存在,xp缺失，矮小； xp存在，正常。,本章重点染色体核型分析染色体数目异常和结构畸变的主要类型、产生机制、遗传学效应常见染色体病,核型、核型分析、常规核型分析、显带核型分析、带型、染色体组、单倍体、多倍体、单体型、三体型、多体型、嵌合体、同源嵌合体、异源嵌合体、衍生染色体、等臂染色体、倒位、易位、相互易位、罗伯逊易位、平衡易位、平衡易位携带者,本章复习题名词概念,着丝粒(centromere)、主缢痕(primary constriction)、短臂(p)、长臂(q)、随体(satellite)、端粒(telomere)
24、、次缢痕(secondary constriction)、核型(karyotype)、核型分析(karyotype analysis)、染色体组(chromosome set)、嵌合体(mosaic)、衍生染色体(derivative chromosome，der)、环状染色体(ring chromosome，r)、倒位(inversion，inv) 、等臂染色体(isochromosome，i)、易位(translocation，t)、相互易位(reciprocal translocation,rcp)、平衡易位（balanced translocation）、先天性睾丸发育不全综合征(Kl
25、inefelter syndrome，克氏综合症)性腺发育不全(Turner syndrome，特纳综合征),本章复习题英文单词,1、根据染色体的改变，先天愚型可分为几种类型？不同类型形成的机制及再发风险如何？2、一对表型正常的夫妻，生育了一个先天愚型的孩子，前来遗传咨询，请问你对此如何处理和解决？3、分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育。 一对表型正常的夫妇生育一个47，XY，+21的小孩； 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-14，+t（14q，21q）的小孩； 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-21，+t（21q，21q）的小孩；4、染色体畸变的遗传学效应有哪些？,本章复习题思考题,谢谢!,
