1、ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则,2,病 例,男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。,神志清，R 40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。血常规：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST 90u/l。血气 乳酸4.6，氧分压46mmHg，PCO2 27mmHg。,4,治疗胜算概率,病情的分层?起始正确?把握使用时间?,5,临床抗感染治疗,经验性治疗（初始治疗）针对性治疗（抗病原微生物
2、治疗 ）,6,初始适当治疗应考虑的原则,ICU患者的特殊状况区域微生物学和细菌耐药情况药物代动力学和药效学联合治疗的必要性,7,抗菌药物,抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅速增加。,8,抗菌药物的PK/PD参数与给药方案优化,药代学/药效学(PK/PD),时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应,细菌数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,Dudley MN, Griffith D.
3、 Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.,药动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,10,药代学特点,药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；关键：是否达到有效浓度和足够时间感染部位,时间-血浆浓度变化曲线,11,药物分布的参数,表观分布容积（Vd
4、）：是指静脉注射一定量药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓度（Co）计算该药所占的血浆容积。分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大，表示药物在组织中分布越多。血浆蛋白结合率。,12,药物分布的特点,药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。,13,蛋白结合率与药物的毒性,当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈饱和状态，其蛋白结合率会降低。两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现象而另一种药物浓度增加而导致
5、毒性反应。血清白蛋白过低(22.5g)时，抗菌药物的蛋白结合率也会降低。,14,药效学特点,尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间的一门科学。 药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）； 关键： 是否达到有效杀菌，不产生耐药。,15,评价抗菌药物疗效的主要指标,评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关,16,抗菌药物PK/PD综合参数,血
6、药浓度-时间曲下面积（AUC）；药物的达峰浓度（Cmax）；AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值；TMIC；AUCMIC；抗生素后效应 （PAE）。,抗菌药物,18,20,21,PK/PD原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定。杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处此类代表药物：内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素。,22,与时间依赖型有关的PK/PD参数,与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是TMIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比。,23,PK/P
7、D原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾向也与其浓度相关。此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,24,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,Antibiotic concentration,MI
8、C,Time,PK/PD原则浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数,25,根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,26,PK/PD参数对给药方案的临床指导意义,提高抗菌活性降低耐药性发生降低药物的毒性,27,耐药菌的出现,MRS 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE 耐万古霉素的肠球菌VRSA 耐万古霉素的金葡菌ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和EcoAmpC 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,Spn=肺炎链球菌, Eco=大肠埃希菌, Kox=
9、产酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黄色葡萄球菌, Pae=铜绿假单胞菌, Bca=卡他布兰汉菌, Ecl=阴沟肠杆菌,Fin=产吲哚金黄杆菌, Ps-=其他假单胞菌属, Aba=鲍曼不动杆菌, Pma=嗜麦芽窄食单胞菌,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药,31,32,-内酰胺酶分类,一、当今
10、对相关流行病学的认识,我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势,革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%,CHINET 2010-2012,肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定,2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高,产ESBL菌检出率(%),1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.10
11、10;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,我国 ESBL 流行情况在当今处于东南亚“领头羊”地位,Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4,当今社区 ESBLs 发生率显著增高,P0.001,北京协和医院杨启文教授资料,大肠杆菌,产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死
12、亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌感染危险因素,注重危险因素评估,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU,Emerg H
13、ealth Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危险因素评估,应该注意到，产 ESBLs 细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经天 3代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。,危险因素评估（新增）,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,二、当今对 ESBLs 临床有效抗生素的认识,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类,酶抑制剂复合剂,头孢他啶、头孢吡肟,头霉素类,氟喹诺酮类,氨基糖
14、苷类,头孢他啶,头孢噻肟,头孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉维酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,碳青霉烯,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,产 ESBLs 菌株碳青霉烯类敏感率最高,对产 ESBL 大肠埃希菌的体外抗菌活性比较,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较,51,2013 年我院大肠埃希菌耐药情况,碳青霉烯 BL
15、/BLIs,3、4代头孢头霉素类 氨基糖苷类氟喹诺酮类,可取得一定疗效，但一般不作为首选,碳青霉烯类药物有效治疗产 ESBL 肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达 80-100%,临床有效率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究证明。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J
16、Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,产 ESBL 肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,Pitout JDD. Dru
17、gs 2010; 70 (3): 313-333,BL/BLIs 对产 ESBLs 肠杆菌科细菌的作用,发挥抗菌作用的是母体头孢菌素酶抑制剂只是保护母体（的抗菌作用） 除舒巴坦对不同杆菌的抗菌活性外母体和酶抑制剂应具有相似的药代动力学特性母体需要合适的绝对量，酶抑制剂需要有有效保护母 体的匹配量,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目标治疗）,Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:2793,酶抑制剂的酶诱导剂作用,重症感染菌量大时诱导产酶概率大,-内酰胺酶抑制剂抑酶谱,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,V:不确定,Prez-Llare
18、na FJ et al. Current Medicinal Chemistry, 2009;16:3740-3765.,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的 患 者，不宜作为首选药物。在已上市的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制 剂复方的抗菌活性也会降低。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J Exp Clin InfectDis (E
19、lectronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,其他抗菌药物氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药 之一。喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的 次选药物，需要注意到是，
20、头霉素类易诱导细菌产生诱导（AmpC酶），从而出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,院内获得性肺炎的常用抗生素,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis： 感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severe sepsis： sepsis + 继发于
21、感染的急性器官功能不全或组织低灌注septic shock： severe sepsis + 液体复苏不能改善的持续低血压,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,三、当今对重症感染与碳青霉烯的认识,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,产 ESBLs 肠杆菌科细菌重症感染显著增加死亡,死亡风险因素(RR),一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌菌血症等重症感染患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析,风险(RR:1
22、.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),当今对感染性疾病抗生素选择的临床思考,碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 是 最 佳 选 择,碳青霉烯类是硫霉素基础上研发的新型 内酰胺类抗生素具有广谱、强效、对绝大多数内酰胺酶高度稳定药敏可靠，接种物效应小，临床疗效好是治疗危重感染、混合感染、耐药菌感染和初始抗生素治 疗失败患者的常用抗菌药物之一耐受性良好，不良反应发生率较低不同碳青霉烯类对不同类型的 PBP 有不同的亲和力耐碳青霉烯类菌株的出现、增多和播散在当今是新的挑战,不同抗生素对产 ESBLs 肠杆菌科重症感染患者死亡率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3)
23、: 313-333,起始充分治疗显著降低产 ESBL 肠杆菌重症感染患者的病死率,起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降 80%,14天病死率,数据来自Paterson DL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感,下降80%,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,升阶治疗与病死率,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,碳青霉烯,BL/BLIs,其他抗生素,碳青霉烯类是产 ESBL 肠杆菌感染的首选治疗药物,产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择,Pitout J
24、DD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,2011年 MDR-专家共识推荐治疗方案,Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3)250-259.,对于重症感染的 MDR 阴性菌感染的推荐建议,腹腔内感染治疗指南,World Journal of Emergency Surgery 2013, 8:3,严重感染美平 1.0 起始的合理性,N=80, APACHE II 22, 71% on MV,Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135,严重感染和感染性休克美罗培南初始量1g时血药浓度足够对于重症sepsis和septic shock ，PIP/TAZ、头孢吡肟、头部他啶尽管给予标准的初始剂量，但大多数患者第一次给药后仍不能达到最适合的浓度。,对肠杆菌科细菌抗生素的选择要点（小结）,对肠杆菌科细菌抗生素的选择要点（小结）,重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选,非重症、非免疫抑制的ESBLs高危因素患者碳青霉烯类有效后的替换,非ESBLs高危因素、社区非重症患者,针对大肠：美平 0.51.0 q8h 可以单用针对肺克：美平 1.0 q8h q6h 必要时可联合氨基糖苷或氟喹诺酮类,谢谢,
