1、发热伴血小板减少综合征（SFTS）研究进展,江苏省疾病预防控制中心 鲍昌俊 2011-10-25 南京,主 要 内 容,第一部分：背景第二部分：江苏省SFTS疫情简介第三部分： SFTSV人际间传播分析第四部分：需要进一步研究的问题,2,第一部分：背景,3,2011-03-16，中国CDC发表关于SFTSV的研究论文，首次证实发现一种新的布尼亚病毒,疾病概述-病原学,经病毒分离、全基因组测序研究，病原体为一种布尼亚病毒科白蛉病毒属中的新病毒命名为“发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒”（Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，S
2、FTSV）。布尼亚病毒科（Bunyaviridae），为单股负链RNA，分为三个节段抵抗力弱不耐酸、不耐热、易被乙醚、去氧胆酸钠和常用消毒剂及紫外线照射等快速灭活疾病被命名为“发热伴血小板减少综合征”（Severe fever with thrombocytopenia Syndrome，简称SFTS）,5,疾病概述-流行病学,确诊病例来自河南、湖北、山东、安徽、辽宁、江苏（6省）,其它省份是否有病例？山地和丘陵地带的农村地区的中老年农民发病有明显的季节性和高峰：3-11月，高峰为4-6月，不同地区可能略有差异，符合自然医源性疾病的特点。病例散发，没有发现病例之间有流行病学联系,6,地区分布-
3、2010年SFTS病例分布（6省）,江苏、安徽、山东、河南、湖北、辽宁,疾病概述临床表现,该病潜伏期一般为12周急性起病，主要表现为发热，体温多在38以上，重者可达40以上，部分病例持续高热，热程可长达10天以上。伴乏力、明显纳差、恶心、呕吐胃肠道症状等，部分病例有头痛、肌肉酸痛、腹泻等查体常有颈部及腹股沟等浅表淋巴结肿大伴压痛、上腹部压痛及相对缓脉。实验室化验可见白细胞和血小板呈进行性降低，肝脏转氨酶升高（AST升高更为明显），乳酸脱氢酶（LDH）显著升高等改变,8,疾病概述临床表现,少数病例病情危重，出现意识障碍、皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC
4、）等多脏器功能衰竭死亡。绝大多数患者预后良好，但既往有基础疾病、老年患者、出现精神神经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示病重，预后较差。目前尚无特效治疗药物，及时采取对症、支持治疗，效果良好。从临床上看与人粒细胞无形体感染无法区别。,9,实验室检测,引自中国CDC病毒所李德新所长会议交流材料,历史回顾,2010年,2007年,2006年,2005年,病原体认识历程,1996年,2005年提出人粒细胞无形体病假说，但未证实,2006年安徽疫情，部分证实人粒细胞无形体说（实验室没有分离到病原）,2009年底中国CDC从疑似“人粒细胞无形体”患者血液中分离到新型布尼亚病毒（SFTSV）,1996年宜
5、兴疫情,疾病名称,发热伴血小板减少综合征,2005年江苏疫情,2007年江苏溧水疫情，无形体检测阴性,2007-2009年河南、湖北、山东疑似无形体疫情，部分患者无形体检测阳性,事件,2005年江苏部分地区不明原因发热疫情,2005年5月份前后，在安徽靠近江苏地区、江苏盱眙以及南京江宁的农村地区出现了多例不明原因发热伴多脏器损伤的病例，其中江苏9例、安徽3例江苏9例病人，主要分布于盱眙（5例）和南京的江宁（2例）、栖霞（1例）和溧水（1例）病例所在地多为丘陵地区，除南京栖霞的一名病例为26岁的女性外，江苏其余8名病例均为50岁以上人群，职业主要是农民，发病前均无外出史除盱眙的两名病例为夫妻外，
6、其余病例较散发，病例之间无明显联系,病例的基本特征,起病急、进展快，病死率高南京市鼓楼医院2005年5月份前后收治类似病例8例，死亡5例病例多来自农村，均有发热病程进展快，累及全身多个脏器和系统，如肝、肾、心肌、血液，重症者神志不清，部分患者累及消化系统（胰腺）查体可有腋下或腹股沟淋巴结肿大实验室检查可见白细胞和血小板明显下降、尿蛋白阳性，肝功能异常（AST升高较ALT明显），LDH明显升高，APTT时间延长，血沉正常流行性出血热抗体阴性，抗菌治疗没有明显效果，重症病例多在发热后10天内死亡病例多为中老年患者；盱眙的4个病例，均为50岁以上的中老年人病例之间没有共同的饮食聚餐史，饮用水主要为井
7、水,不明原因发热伴多器官损伤病例诊断要点,流行病学史近期无外出史的当地中老年患者，尤其是生活在丘陵地区或附近有类似病例的地区的患者症状和体征急性起病，以发热（大于38）为主可伴有不明原因浅表淋巴结肿大、神志改变、出血倾向、肠道症状实验室检查血常规：WBC低于3.0109/L，PLT计数低于50109/L部分严重病例肝、肾功能异常，甚至呈多器官功能衰竭,2006年秋季安徽省不明原因发热疾病流行,基本情况,广德县位于安徽省东南部江苏、浙江、安徽三省8县交界处属北亚热带湿润气候区年平均气温15.4以丘陵为主新杭镇位于广德县东北部距县城30多公里人口7.8万人独山村居民400余人,死者房屋,An un
8、usual nosocomial transmission of human granulocytic anaplasmosis in Anhui province in 2006,根据专家组现场流行病学研究与分析及当地疾控部门的现场工作汇报最终决定进行相关实验室诊断及鉴别诊断中国CDC，传控所进行埃立克体病（ Ehrlichiosis）的鉴别诊断,20,人粒细胞无形体分类学位置,原核生物界 (kindom of prokaryote),薄壁菌门(Phylum Gracilicutes),变形菌纲亚群( subdivision of proteobacteria),立克次体目(order of
9、 Rickettsiales ),立克次体科(family of Rickettsiae) 无形体科(family of Anaplasmataceae),立克次体属 恙虫病东方体属,无形体属 埃立克体属,人嗜粒细胞无形体 人嗜单核细胞埃立克体,(Taxonomy of anaplasma),genera of Rickettsia genera of orientia tsutsugamushi,genera of Anaplasma genera of Ehrichia,Human granuloctytic anaplasma(HGA,formerly known as human gr
10、anulocytotropic ehrlichiosis or HGE),Human monocytotropic (or monoctytic)ehrlichiosis(HME),斑疹伤寒群 斑点热群Typhus group spotted feve group,流行性斑疹伤寒 地方性斑疹伤寒R.prowazakii R.typhi,传统立克次体病,新发立克次体病,21,病原学,分类学立克次体目-无形体科-无形体属-嗜吞噬细胞无形体生物学特征革兰氏染色阴性；细胞壁无明显肽聚糖；主要侵染人中性粒细胞 ；在细胞浆内以包涵体形式存在；专性细胞内寄生菌；,二埃立克体形态、染色及培养特性,立克次体（培
11、养细胞感染）Gimenez染色 末梢血粒细胞胞浆内包涵体 改良Wright染 (X1000 ) 色(X1000),连续传代犬组织细胞瘤细胞(DH82)感染E.chaffeensis包涵体囊泡内网状体(r); 菌体二分裂(箭头)以及菌体细胞膜表面形成的皱褶性突起(箭头,头所示)放大倍数:X18000,埃立克体电镜图,24,地理分布和发病季节特点,目前，已经报道有人粒细胞无形体病的国家有美国、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利、荷兰、挪威、波兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、比利时、荷兰、日本及南朝鲜等。该病全年均有发病，发病高峰为510月份。不同国家的报道略有差异，多集中在蜱活动较为活跃的月份,25
12、,传播途径,主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的野生动物、家畜或小型啮齿动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。可通过输血传播。直接接触危重病人或带菌动物的血液、呼吸道分泌物等，有可能会导致传播，但具体传播机制尚需进一步研究证实。,A: 媒介蜱叮咬： 在美国，几乎所有的埃立克体病人均是通过蜱的叮咬而感染。B：接触传播：有报道通过接触鹿血及加工新鲜肉畜组织而发生感染的病例，说明直接接触也可造成感染(Bakken, J. S., J. K. Krueth, T. Lund, D. Malkovitch, K. Asanovich, and J. S.Dumler. 1996. Expo
13、sure to deer blood may be a cause of human granulocyticehrlichiosis. Clin. Infect. Dis. 23:198)。C：输血传播：查菲埃立克体在抗凝血中，冰冻情况下可存活11天。在理论上，存在输血传播的危险。美国当地3到11月是该病的高发季节，然而，70%病例发生在3-5月间。这一期间是媒介蜱幼虫活动高峰。秋冬季报告的病例不多，只有在南部地区Texas州见报道。,27,媒介,蜱是嗜吞噬无形体的主要传播媒介，包括全沟硬蜱（Ixodes persulcatus）、肩板硬蜱（I.scapularis）、太平洋硬蜱（I. pa
14、cificus）、篦子硬蜱（ I.ricinus）等。 我国在全沟硬蜱中检测到嗜吞噬无形体的核酸。嗜吞噬无形体的储存宿主有白足鼠（Peromyscus leucopus）、野鼠类（Clethrionomys gapperi）等。在欧洲，发现红鹿、牛、羊等可持续感染嗜吞噬无形体。,雌性美州花蜱成虫 (Alice S. Chapman,CDC,USA,2006),雌性成虫 雄性成虫 稚虫 幼虫,29,人群易感性,人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群如下：老年人，所占病例较多，病情多较重。可能接触蜱等传播媒介的人群，包括森林和丘陵地区的居民、劳动者及到森林地区的旅游者等。参与
15、人粒细胞无形体病危重患者抢救的医务人员或其陪护者,30,临床症状,潜伏期一般为7-14天（平均9天）。最常见的临床表现是全身不适，发热、肌痛、头痛。少数病人有关节痛及胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）、呼吸道症状（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫综合症ARDS、肝脏、中枢神经系统症状。无形体病皮疹少见实验室检测有血小板减少，白细胞减少及肝酶升高等 60-70%的病人需要住院治疗严重病例可发生多器官受累，如急性肾衰、代谢性酸中毒、呼吸衰竭、严重低血压、弥漫性血管内凝血、肝衰竭、心肌受损。继发细菌或霉菌感染如巨细胞病毒及念珠菌感染。,蜱叮咬后形成焦痂,人单核粒细胞埃立克体病病人腿部形成的斑丘疹,32,第二部分、
16、江苏省SFTSV疫情简介,33,SFTSV感染的流行病学特征,截止2011年9月1日，2010年2011年间江苏省境内共报告97例发热伴血小板减少综合征病例，经实验室检测，共确诊了55例人感染新型布尼亚病毒病病例（2010年20例，2011年35例；江苏病例32例，安徽23例），其中15例病例因治疗无效死亡，病死率为27.27%。男性34例，女性21例，男女性别比为1.6:1；发病最小年龄32岁，最大年龄83岁，平均发病年龄60岁；职业主要为农民，占病例总数的65.5%。,34,35,SFTSV感染的地区分布,36,SFTSV感染的时间分布,37,第三部分、 SFTSV人际间传播分析,江 苏
17、近年家庭聚集性SFTS发生地区 分 布,2010年江宁,1996年宜兴,2005年盱眙,2007年溧水,三、2010年江宁疫情前瞻性调查证实,2010年10月6月-11月26日，南京江宁区陆续发生了2例家庭聚集性的发热伴血小板减少综合征病例，检测证实为新型布尼亚病毒感染。首例病例10月6日晚出现发热、乏力、纳差等症状，10月15日被确诊为“人感染新型布尼亚病毒病”，10月20日因多脏器功能衰竭死亡；10月26日，首例病人的女婿（第二例病例）出现同样症状，确诊为“人感染新型布尼亚病毒病”，经救治康复出院；11月18日，经实验室确认，密切接触者中出现1例隐性感染者（首发病例的小儿子）新型布尼亚病毒
18、IgG和IgM抗体阳性；可能感染因素11月16日至17日，在无医疗防护的情况，直接用手接触过首例病人吐出的血液；,2010年江宁聚集性病例暴露时间曲线,从两例病人的血液标本中均分离到SFTSV，并且经全基因测序，结果其序列完全相同。此外，血清学结果也证实除了病例外，指征病例的密切接触者中尚存在隐性感染病例。我们的研究结果发表在NEJM上（2011-09-01）: N ENGL J MED 365;9 NEJM.ORG 862 SEPTEMBER 1, 2011另外，2011年南京市下关区的1例确诊病人在发病前曾至安徽照顾其生病的舅舅（其舅舅因病治疗无效死亡，具体情况不清楚），该例病人在回到南京
19、后不久发病。,41,二、2007年溧水疫情进一步确认,疫 情 传 播 链,43,2007年江苏溧水家庭聚集性病例事件,死者平时身体状况良好，时常至野外山坡采摘茶叶。而6名继发病例中尽管有5名与死者同住一村或邻村，但他们以养蚕为主。尤其其中1名病例发病前一直在邻县某超市当保安，得知死者生病后方赶回照料。所有6名继发病例均血清阳转，2010年追踪调查血清抗体仍阳性；而同村其他人员则未发现抗体阳性者,流行病学调查,6名继发病例的发病时间集中于5月3日-7日，推测有共同的暴露源，而其发病前的共同特征就是在医院照料死者期间、死亡之后、发病之前有过接触血液、背尸体、给死者穿寿衣的经历。其中来自4名继发病例
20、病毒的部分M片段测序比对完全相同（406-498bp），进一步说明他们的感染来源相同。尽管死亡病例的诊断没有得到实验室确认，但其临床特征符合SFTS的临床表现。,45,46,疾病监测1998年第13卷第1期,一、1996年宜兴疫情回顾性血清学调查分析,首发病例王XX（男，55岁）为农民，患者10月2日发病，14日病情加重，出现消化道出血（呕血、便血），在张渚医院抢救无效死亡。第二例病人王XY（首例病例王炳喜的弟弟，男，53岁），10月25日发病，28日病重入张渚医院治疗3天，11月1日转宜兴市人民医院，11月2日发生鼻出血，昏迷抽搐，经抢救无效死亡。11月7日至11日，宜兴市人民医院三位医生（
21、张、聂、吴）参加王炳金的止血抢救以后一周左右先后发病，其症状与上述两例相似，经宜兴市人民医院及时抢救治疗，均康复出院。在宜兴市人民医院三位医生发病的同时，长山村王XX 、王XY的亲属子女中有6人也相继发病，经无锡市传染病医院治疗，均康复出院。,The timeline and key events of a nosocomial outbreak in Eastern China, 1996.,本次暴发疫情发病时间在10月11月。首例病人平时经常上山打猎，发病前20天左右曾猎取过野兔并宰杀；该地区为山区丘陵地带，地理环境复杂，在疫点处理时，村名住宅周围鼠粪鼠迹多见，树木杂草丛生该地历年有散发性
22、出血热病例发生，当时考虑可能与流行性出血热有关，但二次出血热抗体测定均为阴性。为进一步查找原因，检测了新疆出血热、斑疹伤寒、斑点热、Q热、恙虫病、钩端螺旋体血清抗体阴性。,流行病学调查（1）,2010年，对保存的1996年的部分病例血样标本重新检测，在3份标本中检测出布尼亚病毒抗体IgM阳性，其中1份来自医务人员的标本IgG抗体阳性。2010年 对相关病例采血检测，有4名追踪到的病人，时隔14年IgG抗体仍阳性。由于标本数量和质量的限制，不能完全确证1996年宜兴疫情是由新型布尼亚病毒感染引起的。 提示：新型布尼亚病毒的存在可以至少追溯至1996年。,流行病学调查（2）,四、国内其它地区聚集性
23、病例疫情,2010年9月：山东烟台（CID） 2010年5月：河南信阳（EID） 2006年10月：安徽广德？（Vector-borne and Zoonoses),呼吸道或飞沫感染？,给死亡病例提供医疗服务的义务人员，如果没有接触到死者的血液一般不会感染；与死亡病例同一病房（血液科、ICU）的其他患者，均没有报告有感染发生2010年，采集了病例的咽试子、粪便、尿液等标本，没有检测到SFTSV的RNA因此，SFTSV通过呼吸道或飞沫传播的可能性很小。,53,总之，通过我们的监测和研究工作，基本确认了新型布尼亚病毒可以通过血液而导致人与人之间的传播，进一步丰富了SFTSV的流行特征，为卫生部修订
24、防控技术指南提供了充足的科学依据。,54,第四部分 需要进一步研究的问题,55,1. 关于传染源与传播途径,目前，从蜱、牛、羊等动物体内检测到针对SFTS病毒的核酸或抗体，但它们作为媒介或宿主的依据不足，传染源与传播途径还是不太清楚。中国CDC从羊血清中分离到SFTSV，江苏CDC也从患者饲养的犬脏器（脾）分离到该病毒，但对这些动物在人类该病发生中的作用仍不明了。进一步强化对确诊病例的流行病学调查，尤其是针对可能的感染来源的调查，以明确SFTS感染的危险因素和传播途径。,56,2. 关于人粒细胞无形体或其它病原体,目前在所有报告至中国CDC的疑似发热伴血小板减少综合征病例中，有39.2%（16
25、8/429）得到实验室确认，大部分病例并没有实验室证据支持。之前曾认为该类疾病是由人粒细胞无形体所致，但我们对新型布尼亚病毒感染实验室检测阴性的病例急性期标本，同样未能检测到针对人粒细胞无形体的DNA核酸是否有其它病原体的存在导致类似疾病的发生，值得进一步研究探索。,57,Chinese isolates of HGA,1）PatientsUntil now,4 Chinese isolates of HGA from febrile patients from Beijing, Hebei province and Shandong province were obtained. Three of these patients were bitten by ticks and eschar were observed.All these patients were confirmed by serological assay,A HGA isolates from Haemaphysalis longicornis collected from Jiaozhou peninsula, Shandong province,2010,谢 谢,
