1、中国抗癌协会 副秘书长 康复部部长北京抗癌协会 常委北京肿瘤学会 副主任委员北京抗癌协会癌症康复与姑息 治疗委员会 主任委员全军肿瘤专业委员会 顾问北京军区总院 主任医师第二军医大学北京临床学院 教授,氨酚羟考酮在癌痛治疗中的应用 北京军区总医院 刘端祺2013.4北京航空医院,前言NSAIDs与对乙酰氨基酚羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位,阿片药治疗疼痛历史回顾,3000 多年 出现阿片类药物镇痛的记录200年前 发现吗啡100年前 世界戒毒大会在中国上海召开 海洛因加入可口可乐60 年 意识到阿片药的不同反应并节制使用 40 年 确认内源性阿片和不同的受
2、体类型及其亚类20 年 设计较完善的镇痛实验、病例报告、临床指南近10年 试图对止痛机制予以深层次解释 结论：止痛治疗历史悠久，止痛研究刚刚起步,同城癌痛多科会诊癌症全程充分止痛的经验之谈,1.不使用药物是万万不行的， 只靠药物是远远不够的。 2.不使用阿片类药物是万万不行的， 只靠阿片类药物是远远不够的。 3.没有两个完全相同的癌痛患者， 没有两个完全相同的癌痛治疗。 4.没有统一的“最佳药物”， 没有统一的“最大剂量” 。 5.一定要在“第一时间”治疗， 一定要给予“全程充分”治疗！,循证 循效 个体化,“必需但又不完美地存在着”：循证医学：建立在现代医学统计学（主要是概率）基础上 医生“
3、患者群的可能性”循效医学：建立在循证医学及传统临床学疗效判断基础上 医生患者“全人” 理想正在逐步实现： 个体化：一人一卡，一人一方； 施疗“全人”，效可预见。 医生患者的共同追求,关键在于合理应用阿片类镇痛药物Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommendations from the EAPCEuropean Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), on behalf of the European Associatio
4、n for Palliative Care (EAPC) Lancet Oncol 2012; 13: e5868,缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物，但目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊。阶梯镇痛，即根据疼痛程度按阶梯选择镇痛药物，是1996年WHO癌痛指南的核心，尽管这一方法已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解。,前言NSAIDs与对乙酰氨基酚（ APAP ）羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位,癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林,APAP的优势： 迅速入血，通过血脑屏障
5、，发挥止痛作用 不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸 化学性质稳定 可通过直肠给药 可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用 可用于阿司匹林过敏者,非甾体抗炎药(NSAIDs) Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余种上千个品牌NSAIDs上市。 如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。大约每天有3000
6、万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。,NSAIDs的共同适应症,NSAIDs有轻、中等程度的外周镇痛作用。对慢性疼痛（如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等）效果较好对创伤引起的锐痛和内脏平滑肌绞痛无效,前列腺素的的致痛作用,组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质。前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2 ）合成增加，降低痛阈、提高痛觉感受器对致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物质。,NSAIDs的镇痛“路径”,抑制前列腺素的合成； 抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激； 直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。,对乙酰氨基酚简史,1886年：发明“退
7、热冰”（乙酰苯胺）1887年：发明非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）1873年：合成 APAP ，闲置20年1893年：在服非那西丁患者尿液发现APAP1899年：被发现是“退热冰”的代谢产物1946年: 美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款研究止痛剂1948年: 发现“退热冰”作用归因于其代谢产物APAP1955年：在美上市，商品名泰诺（Tylenol）1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）1963年：列入英药典，评介：副作用较小，与其它药物相互作用温和，广泛使用
8、半个世纪，经久不衰1977年：美国、澳大利亚和欧洲报告其对肝脏毒性2010年：FDA发布公告，“强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对成APAP分）禁止用于儿童”,对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？,APAP是解热镇痛药，而非“解热镇痛抗炎药”。单独区分出来理由 1. 消炎作用很弱 2. 药理作用与NSAIDs区别很大（血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等）当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示。 3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠影响、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险） 4.两个NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以
9、和NSAIDs合用。属非酸性NSAIDs,作用机理： 非酸类NSAIDs镇痛药，APAP作用的靶区以中枢为主可在大脑中抑制环氧化酶(cyclooxygenase；COX1,COX 2) 的功能，尤其与COX3及氧化亚氮样作用有关，发挥解热止痛作用。较少与药物竞争血浆蛋白导避免副作用增加，药物“亲和力”强。,对乙酰氨基酚（Paracetamol或Acetaminophen ，APAP ，扑热息痛、醋氨酚、泰诺、必理通）,慢性非癌性疼痛治疗的首选药物,多个临床指南以APAP作为慢性疼痛治疗的首选药物：中华医学会骨科分会 骨关节炎诊治指南美国风湿病学会(ACR)欧洲抗风湿联盟(EULAR)美国老年病
10、学会(AGS) 美国矫形外科医生学会（American Academy of Orthopaedic Surgeons）美国心脏协会（American Heart Association）,常规剂量下氨酚羟考酮可长期应用,2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚1.5g)。,Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.,前言NSAIDs与对乙酰氨基酚（ APAP ）羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位,Comparison of levels of main narcotic d
11、rug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day,美国吗啡占全球54.8%，羟考酮占全球81%,Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants per day,美国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of the
12、 United States（2007-2011）,我国主要麻醉药品消耗量情况Main narcotic drug consumption of China（2007-2011）,*羟考酮：可以作用于阿片受体；吗啡：主要作用于阿片受体羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用小于吗啡,阿片受体分类及效应,吗啡,羟考酮,5种阿片受体的生理效应,中枢神经系统的阿片受体为四种：、。 、及型各有两种亚型，型为3种亚型。,阿片类药物三种受体的生理作用,羟考酮对 受体作用更强,羟考酮：口服生物利用度高，镇痛更强效,生物利用度%,Poyhia R, et al. Br J Clin Pharmacol 1992;
13、33:617-621,多模式或组方镇痛：镇痛相加或协同，降低药物剂量和副作用*,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,对乙酰氨基酚、NSAIDs抑制COX过量表达，降低术后痛觉超敏,传入,调制,外周伤害感受器,损伤,羟考酮等与阿片受体结合产生中枢镇痛作用,对乙酰氨基酚、NSAIDs抑制PEG，外周镇痛,*中华医学会骨科学分会骨科常见疼痛的处理,组方镇痛药的特点力求疗效/副作用比例最大化,氨酚羟考酮（泰勒宁）组方： APAP325mg羟考酮5mg (国外其它含量的处方渐被淘汰)用于中重度镇痛止痛，力求效果优于单一药物不良反应减少，依赖性极小处方方便：普通处方管理，患者易接受。 APAP是复方制剂大
14、剂量使用的限制因素,口服镇痛药物组方方式,唯一的强阿片组方制剂 弱阿片类+NSAIDs 可待因+对乙酰氨基酚 二氢可待因+对乙酰氨基酚 曲马多+对乙酰氨基酚 右丙氧酚+对乙酰氨基酚,羟考酮/APAP和单方羟考酮对手术后疼痛镇痛作用的对照试验,61例,59例,（J Clin Pharmacol 2003;43:296-304）,氨酚羟考酮镇痛级别：中、重度镇痛（强阿片类药物可用于所有癌性疼痛，用量不同）,药物动力学,起效时间1020分钟，口服生物利用度达6070羟考酮血浆浓度2小时达峰，半衰期23小时APAP约1小时达峰，半衰期14小时6小时后血浆浓度分别为19和16肝脏代谢，尿液排出,用于癌痛
15、初始治疗：连续用药镇痛疗效稳定,病例选择：52例癌症患者，疼痛初始治疗给药方法：氨酚羟考酮，口服，12片，q6h，根据疼痛程度调整,氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志2008年第17卷第18期,对不同程度疼痛缓解率,疼痛缓解率,氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志2008年第17卷第18期,不同病种及疼痛类型的疗效,疼痛缓解率,疼痛缓解率,氨酚羟考酮治疗癌症疼痛的临床疗效观察中国新药杂志2008年第17卷第18期,癌痛患者早期用药连续用药耐受性低，避免阿片药量快速增加,567例慢性疼痛（癌痛）患者用药调查： 平均连续用药18.49.8天, 连续用药28天者占14.1%
16、,不良反应发生率低,氨酚羟考酮片药物依赖性流行病学调查评价,567例慢性疼痛患者：疗前VAS 5.911.05， 疗后VAS 0.670.82,%,前言NSAIDs与对乙酰氨基酚羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位,APAP对肝脏的影响1,90%95%肝脏中代谢，服药0.51h血药浓度达高峰。半衰期14h，平均为2h。服药2h后，血药浓度减半。 服药4h后，再次减半。单次用药剂量肝毒性阈值约为250 mgkg-1（50kg成人单次12.5g）；成人每日服用对APAP的剂量小于10g时，极少发生肝毒性。 1977年已知其对肝脏有毒性，美国、澳大利亚和欧洲关于 AP
17、AP的报告：临床上急性肝损伤和功能衰竭的最重要原因之一。,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264,APAP对肝脏的影响2,生物转化过程中产生极具氧化毒性的N-乙酰对苯醌亚胺 （NAPQI），引起肝细胞氧化应激、线粒体膜损伤以及肝小叶中心细胞的坏死和凋亡，需与还原性谷胱甘肽等保护因子结合降低毒性。过量使用APAP 或因谷胱甘肽等保护因子减少， NAPQI与其它大分子结合，出现急性肝中毒和肝损伤。,APAP对肝脏的影响3,短期服用每日用量4g不会发生肝毒性，长期大剂量连续服用存在肝毒性风险（4g，2周）可疑毒性反应
18、监测血浓度： 服药4h后血浓度应200g/ml，12h后应50g/ml解毒剂：N-乙酰半胱氨酸，轻度肝损伤可24h内恢复。,加重肝损伤的因素,1.饮酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝脏损害风险。2.含对APAP的复方中西药物 克感敏、速效伤风胶囊、海王银得菲、泰诺、泰诺林、日夜百服宁、祺尔百服宁、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、银得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒灵、维c银翘片、感冒清胶囊、菲斯特、康利诺等3.西柚：与近40种药发生不同程度的相互作用，降低肝脏代谢能力，导致药物体内蓄积、滞留时间延长。,不必杯弓蛇影,1.大多与用药剂量和持续时间有关，不难防范。 2.肝损伤
19、为较低概率事件 3.肝衰竭为极低概率事件 4.我国有谨慎使用NSAIDs药物包括APAP的传统。,警惕：中毒剂量存在很大变数,中毒剂量（具下列条件）：成年人单次剂量超过10g或150mg/kg、24小时内多次服用小计量累积到4g/日致死报告：连续摄入剂量稍高于6g/日儿童：中急性过量比慢性长期过量服用有更高的致病和死亡，单次摄入超过200 mg/kg（高于成人量）可致中毒。 （因儿童有相对大的肾脏和肝脏，能够容纳更多的超剂量APAP ）经常忽略复方制剂药品中对乙酰氨基酚，计算所有药品中对APAP总和是否过多。 Acetaminophen poisoning: an evidence-based
20、 consensus guideline for out-of- hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006年, 第44卷 (1期): 1-18页,APAP推荐用量与时间,尚在摸索过程中常用剂量： 美国FDA：成人每日最大推荐剂量为4g 我国：目前倾向每日最大剂量可能为2.63.25g（2g!）服用时间： 感冒：不超过3天； 良性疾病镇痛：不超过5天； 癌性疼痛：一般不超过2周。3岁以下及新生儿、孕妇不宜应用,氨酚羟考酮在轻中度癌痛中的应用,用法用量：每次一片，q6h。结果：氨酚羟考酮对轻度癌痛缓解明显，不良反应以恶心、呕吐的发生率最高。,氨
21、酚羟考酮对轻中度癌痛的缓解率,氨酚羟考酮用于轻中度癌痛的不良反应发生率,王鹰，徐安，临床探讨，2009年12月第47卷第34期,前言NSAIDs与对乙酰氨基酚羟考酮与氨酚羟考酮氨酚羟考酮的剂量限制性氨酚羟考酮在癌痛治疗中的定位,APAP在癌痛治疗中的定位1,“IBC”原则I Initial Pain 初发轻、中度疼痛B Breakthrough Pain 爆发痛C Co-administration in Severe Pain 重度疼痛联合应用,盐酸羟考酮缓释片（奥施康定） 10mg30片 / 10mg 口服 1次/12小时,布洛芬缓释胶囊（芬必得） 0.3g20片/0.3g 口服 1次/12小时 车前番泻颗粒 5g18袋（3盒）/5g 口服 1袋/晚餐后 氨酚羟考酮片（泰勒宁） 20片/1片 口服 1次/6小时（必要时） 甲氧氯普胺片（胃复安） 5mg50片/10mg 口服 3/日（必要时）,羟考酮滴定-2,APAP在癌痛治疗中的定位3,机动、应急：发挥普通处方的优势轻中度疼痛患者认可，低剂量使用晚期患者持续癌热、骨转移终末期各种程度的癌痛其它强阿片药物的间歇用药探索阿片类药物滴定及时更换即释、缓释制剂和其它阿片类药物 呼吁：自律、规范医疗行为，让优势更优, 不要让一个好药毁在我们手里！,谢 谢！,
