1、细胞因子的功与过,制作人 2011年11月7日,第一节 细胞因子的生物学功能 根据功能可大致分为六大类： 白细胞介素 干扰素 肿瘤坏死因子 集落刺激因子 趋化因子 生长因子,一、白细胞介素 （interleukins ILs） 是能够介导白细胞间及其他 细胞间相互作用的细胞因子。,1. IL-2 (又称T细胞生长因子, TCGF) ： 细胞来源：主要由T细胞产生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （1）活化T细胞，促细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活 性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产 生； （3）促B细胞增殖和分泌抗体。,我国发现调控生长因子的
2、新机制,2. IL-4 细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （1）促细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和 IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化、分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,3、IL-6： 细胞来源：主要由单核巨噬细胞、 Th2 细胞、血管内皮细胞、成纤 维细胞产生。 主要功能： （1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参 与炎症反应； （4）促血细胞发育。,4、IL-10： 细胞来源： Th2细胞和单核巨噬细胞 （主要）；上
3、皮细胞。 主要功能： （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC -II类分子和B-7分子 的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等 细胞因子； （4）可促B细胞分化增殖。,5. IL-12： 细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细 胞产生。 主要功能： （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及 IFN-产生； （2）促Th0细胞向Th1细胞分化, 分泌 IL-2、IFN-； （3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和 IgE合成。,二、干扰素(interferon, IFN)： 1. 分型 - 根据其来源、结构
4、及生物学性质： I型： 细胞来源： IFN-：由白细胞（主要单核吞噬细 胞）产生； IFN-：由成纤维细胞产生； 二者结合相同受体 主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成 双股RNA),II型: IFN- 主要细胞来源： 活化的Th1细胞、 CD8+ CTL和NK细胞。 主要诱生剂： 抗原或有丝分裂原。 另外：IFN-T (type 1-trophoblast interferon, I型滋养层干扰素) 细胞来源：胎盘（人类） 孕体（反刍动物）,2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰 病毒复制； B. 增强NK细胞对病毒感染
5、细胞和肿瘤 细胞杀伤; C. 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对 病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞杀伤； （2）免疫调节：抑制MHC-II类分子表达， 限制 Th细胞活化。,肝癌治疗的新希望,来那度胺抗骨髓瘤的作用机制,II型干扰素： （1）免疫调节作用(主要)： a. 活化巨噬细胞； b. 促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高 抗原递呈能力； c. 促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞 和 CTL细胞的杀伤活性； d. 促B 细胞分化、增殖； e. 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis fa
6、ctor, TNF）： 根据来源和结构不同，可分为： TNF- TNF-,1TNF- 组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 细胞来源： 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。,主要功能： 低浓度：- 自分泌、旁分泌效应 （1）诱导炎症反应： a. 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； b. 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 （2）促MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细 胞(如病毒感染细胞)的杀伤。 （3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出 血坏死。,高浓度
7、：- 内分泌效应 （1）引起发热； （2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞 合成急性期蛋白； （3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； （4）引起代谢紊乱，导致恶液质； （5）介导内毒素致感染性休克。,感染性休克的治疗,2TNF- 又称淋巴毒素（ lymphotoxin ，LT） 与TNF-的氨基酸序列为28%同源性， 二者结合同一受体。 细胞来源：激活的T细胞。 生物学功能：与TNF-相似，在局部 发挥效应。 与细胞表面LT-形成复合物，发挥作 用。,四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 概念： 选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细 胞谱系的细胞因子的
8、统称。 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi- CSF)、IL-7等。,1. 干细胞因子 （stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） 存在形式：跨膜型 分泌型 细胞来源：骨髓基质细胞。 生物学功能： A. 刺激多能造血干细胞发育； B. 刺激肥大细胞增殖。,2Flt3配体（Flt3 ligand ，FL） 存在形式：跨膜型 分泌型 细胞来源：基质细胞。 生物学功能： 刺激原始造血干细胞的增殖 和分化。,3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-macrophage CSF，GM-CS
9、F） 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细 胞、内皮细胞、成纤维细胞 等。 生物学功能： A. 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； B. 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核 细胞分化。,4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 细胞来源：活化的T细胞、单核-巨 噬细胞、内皮细胞、成 纤维细胞等。 生物学功能： A. 刺激粒细胞前体细胞的分化成 熟； B. 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤 功能，延长其存活时间。,5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、 纤维母细胞、内皮细胞、 上皮细胞等。 生物学功能： A. 刺激单核-巨噬细胞增殖分化； B. 延长单核-巨噬细胞存活时间
10、， 增强其功能。,6. 红细胞生成素（erythropoietin，EPO） 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 生物学功能：促骨髓红细胞前体 分化成为成熟红细 胞。,7. 血小板生成素 （ thrombopoietin，TPO） 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分 化成熟为血小板。,五、趋化因子（ chemokines） 概念：吸引白细胞向一定方向移 行，也可刺激白细胞活化 的小分子蛋白。 下图先是趋化因子及其受体与肿瘤的关系,按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（1）CXC亚族（亚族）：- 氨基端的两 个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。 白细胞介素-（IL-8）：-
11、为主要代表。 细胞来源： 活化的单核-巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞和巨 核细胞。 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎 症反应。,（2）CC亚族（亚族）： - 氨基端的两个半胱氨酸相邻。 MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)： - 为主要代表。 细胞来源：活化的T细胞。 主要功能：趋化并活化单个核细胞 （单核细胞和T细胞）。,（3）C亚族（亚族）： - 氨基端只含有一个半胱氨酸。 成员：lymphotactin-和 lymphotactin- 主要功能：趋化淋巴细胞。,（4）CX3C亚族（亚族）： - 两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。 成员：Fractalkine 主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细
12、胞。,六、生长因子（growth factor，GF） 包括： TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子-)； EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子)； FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； NGF(nerve growth factor， 神经生长因子)； PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子)； VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。,
13、生物学功能：（免疫抑制调节剂）抑制T细胞增殖和细胞因子产生；抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体 的产生；抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；抑制M活化和前炎性细胞因子产生；抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,第二节 细胞因子的临床应用,采用现代生物技术研制开发的重组细胞因子、细胞因子抗体和细胞因子受体拮抗蛋白获得了广泛的临床应用，创造了巨大的社会耦合经济效益下面仅举数例说明细胞因子的临床应用,1. IFN-,1986年美国国家食品和药品管理局（FDA）批准干扰素治疗人毛细胞白血病。这
14、是世界上第一个获得临床应用的商品化细胞因子类药物此后， IFN-又被批准治疗艾滋病患者发生的Kaposis肉瘤、慢性髓样白血病、尖锐湿疣、乙肝和丙肝等疾病,IFN-治疗慢性髓样白血病,2.EPO,1989年重组促红细胞生成素（EPO）成为治疗慢性肾衰竭引起的重度贫血的生物制剂,3. IFN-,1990年，重组干扰素成为治疗慢性肉芽肿的药物,4.IL-11,1993年，重组IL-11被批准治疗化疗引起的血小板减少症,5. TNF -,1997年， TNF 嵌合抗体被批准治疗类风湿性关节炎、克隆氏病、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎,1998年，重组IL-1受体拮抗蛋白被批准治疗类风湿性
15、关节炎,2001年，人TNF 单克隆抗体被批准治疗克隆氏病和类风湿关节炎,2004年，抗EGFR嵌合抗体治疗转移性结肠直肠癌和头颈部肿瘤。抗VEGF人源化单克隆抗体治疗转移性结肠癌,2006年，抗VECF人源抗体被批准治疗年龄相关的黄斑变性（AMD）,第三节 细胞因子的副作用, 在细胞因子网络失控的情况下（某些细胞 因子及其受体表达过高或过低），可导 致疾病的发生，仅举数例如下：,1.细胞因子风暴（或称高细胞因子血症）,是一种致死性的全身性免疫反应，通常由微生物感染引起，表现为多种细胞因子在短期大量分泌TNF-、IFN-和IL-6是主要的致病性细胞因子细胞因子风暴可引起引起多种疾病，如器官移植
16、排斥反应、SARS、急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、天花等,脓毒血症,天花,2.细菌内毒素性休克,细菌胞壁的内毒素激活巨噬细胞，导致TNF-、IL-1等过度表达，引起一系列病理变化,多器官衰竭引起的休克,创伤性性休克引起DIC,3.肿瘤,细胞因子及其受体异常表达与某些类型肿瘤发生密切相关某些肿瘤细胞可高分泌 IL-6，从而出现自分泌性生长，并成为维持这些肿瘤细胞在体内长期生存的关键如：骨髓瘤、浆细胞瘤、子宫颈癌、膀胱癌等等,骨髓瘤,梅艳芳死于子宫颈癌,4.器官移植排斥反应,多种细胞因子参与急性排斥反应的发生,移植器官排斥反应的免疫学机制,5.禽流感,1997年在东南亚禽流感病毒（A/H5N1）在
17、人群中造成了散发的流行。在感染后致死率50%，细胞因子风暴是显著的致死原因。 A/H5N1禽流感病毒是强效的细胞因子诱生剂，可刺激人体迅速产生大量的多种细胞因子如： TNF-、IL-1、 IFN-、 IL-6、 IFN- 、 IL-等。下图是2005年亚洲禽流感疫情,6.超敏反应,IL-4 、IL-5和 IL-6可正向调节 IgE的合成或类型转换，从而参与 I型超敏反应的发生,7.类风湿性关节炎,TNF-和 IL-1都是类风湿关节炎的致病因子,8.强直性脊柱炎,强直性脊柱炎患者体内可检测到高水平的TNF-，是该病的致病因子,9.银屑病,银屑病患者体内同样可检测到高水平的TNF-，是该病的致病因子,10.急性呼吸窘迫综合症,制作：2011.11.7,
