1、第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,是一组疾病的总称。共同特征是慢性进行性中枢神经组织退行性变性 。包括：帕金森病（Parkinsons Disease,PD）-震颤麻痹阿尔茨海默病（Alzheimers Disease,AD）-原发性痴呆亨廷顿病（舞蹈病）（Huntington disease,HD）肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）,中枢神经系统退行性疾病概述,知识扩展,病因病机兴奋毒性学说：兴奋性神经递质如谷氨酸释放激动AMPA、NMDA和mGLuR及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使钙大量内流导致细胞钙超载，导致神经元选择性损伤
2、。细胞凋亡学说：特殊生长因子缺乏导致基因转录改变和凋亡蛋白激活诱发细胞凋亡。氧化应激学说：线粒体氧化磷酸化过程产生的氧自由基过多或清除氧自由基功能减退导致失衡，氧自由基攻击关键酶、膜类脂和DNA，导致细胞死亡。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病(Parkinsons disease, PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans）主要表现为进行性锥体外系功能障碍。,该病名称的由来,1817年由英国医生James Parkinson（1755-1824）在其发表的文章ESSAY ON THE SHAKING PALSY中描述的 。医生对找不到明确病因的称为原发性帕金森病，否则为继发性帕金
3、森综合征（动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性）。原发性PD好发于5060岁，男多于女。随着社会老龄化，呈上升趋势。,典型症状,静止性震颤肌肉强直进行性运动徐缓：启动缓慢，停止困难共济失调此外尚有知觉、识别、记忆障碍、痴呆等。,按病因分类：,原发性：帕金森病继发性：帕金森综合症血管源性（腔隙性脑梗塞、 动脉硬化、脑出血）脑炎后遗症化学药物毒物（氟桂嗪、奋乃静、利血平、CO、甲醇等）代谢性（基底节钙化、肝脑变性）肿瘤（基底节区肿瘤）,PD的病因和病机,多巴胺学说现认为帕金森病是因黑质-纹状体多巴胺能神经通路神经元退行性变，导致纹状体内缺乏多巴胺所致。,黑质,纹状体 尾状核 壳核,1-DA能神
4、经元2-ACh能神经元3-尾壳核神经元4-脊髓前角运动神经元,纹状体,多巴胺学说：黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，与纹状体神经元形成突触，并释放DA（抑制性递质）；同时纹状体内存在ACh能神经元释放ACh（兴奋性递质）。正常时二者处于平衡，共同调节运动神经功能。PD病患者黑质病变，DA合成释放减少，使ACh能神经功能相对增强，因此出现肌张力增高的症状。,尾核,壳核,多巴胺受体,支持多巴胺学说的证据,1. 死于PD的患者，纹状体中DA含量仅为正常人的5% 10%。2. 提高脑内DA含量或应用DA受体激动剂，可显著缓解PD症状。3. 耗竭中枢DA或阻断DA-R，或用神经毒素选择性地破
5、坏黑质DA能神经元，或长期使用DA受体拮抗药，均能诱发本病。4. 胆碱受体阻断药可以缓解本病症状。,1、外因作用-毒物接触学说 近年来认为PD与接触一种1-甲-4-苯-四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。用这种物质可复制出灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。,有关PD病因的研究进展（了解）,2、内因变化 （氧化应激说）正常时，脑内递质（DA、NA等）通过MAO氧化、脱胺产生的过氧化氢（H2O2）通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除。氧化应激时，DA多途径氧化代谢，产生大量的H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下生成毒性更大的羟自由基。老年人这两种酶的含量、活
6、性减少（PD病人此二酶更少），无法清除自由基。自由基通过氧化神经细胞膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏DNA，最终导致神经元变性坏死。,有关PD病因的研究进展（了解）,3、医源性 PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。,有关PD病因的研究进展（了解）,治疗思路,1、根据多巴胺学说拟多巴胺药物中枢胆碱受体阻断药2、根据氧化应激学说即采用MAO-B抑制剂和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。 或者采用MAO-B抑制剂、VitE与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量3、其他：胚胎干细胞移植、基因治
7、疗等,治疗PD的药物分类,抗胆碱药 （苯海索、苯扎托品）拟多巴胺类药物多巴胺的前体药 （左旋多巴）左旋多巴增效药 AADC抑制药 （卡比多巴）MAO-B抑制剂（司来吉兰）COMT抑制药 (硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋) 多巴胺受体激动药 (溴隐亭、培高利特、阿朴吗啡）促多巴胺释放药 （金刚烷胺）,左旋多巴,【体内过程】吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢的量不到1%。代谢：99%在外周经L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧后换化为DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的主要原因。若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）合用，可增效并减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。,【药
8、理作用及作用机制】 L-dopa为DA的前体药，本无药理活性在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不足（被残存的神经元利用，或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙）提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。,左旋多巴,【药理作用及作用机制】1、治疗PD广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所致帕金森综合症无效。特点：显效慢，2-3周体征改善，1-6个月后疗效最强，最初疗效与疗程有关，35年后疗效下降（病程进展、受体下调等有关），出现症状波动，最后发展为药效消失。年轻、轻症者疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震颤症状疗效差，对痴呆症状无效。,左旋多巴,肝昏迷病人，由于肝
9、功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺)属于伪递质，加重患者意识障碍。L-DA在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。,2、肝昏迷催醒,左旋多巴,【早期不良反应】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致（多潘立酮对抗）。继续治疗，由于产生耐受性，胃肠道反应可减轻。合用卡比多巴后减少。心血管反应30%可出现体位性低血压（DA扩张血管，反馈抑制NA释放），表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏1受体所致）。,左旋多
10、巴,【长期不良反应】运动过多症：不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期用药后出现。原因是补充L-DOPA，过度兴奋DA受体所致。可适当减量。开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常，关时转为全身性或肌强直性运动不能（PD症状加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有关。可合用卡比多巴、司来吉兰。精神障碍 ：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。其机制与DA过度兴奋中脑-边缘系统DA受体有关。用氯氮平控制（该药无锥体外系作用）。,左旋多巴,【药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左旋多巴在外周转化为DA，增加副作用
11、。抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。 利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。,左旋多巴,1、氨基酸脱羧酶抑制药 卡比多巴 和 苄丝肼 不易通过血脑屏障，抑制外周ADCC。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制剂使用。例如：心宁美（sinemet ） 左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg）美多巴(Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=41（100mg25mg） 合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）,减少左旋多巴用量（7080%） ；减少外周副作用；,左旋多巴增效药,MAO-B 抑制剂司
12、来吉兰（selegline)人体的MAO分为A、B两型。MAO-B主要位于中枢的黑质-纹状体，其功能就是降解DA 。本药选择性抑制中枢MAO-B，迅速透过血脑屏障，减少脑内DA降解，使多巴胺浓度增加，作用延长。一般剂量对外周MAO-A无作用，不会产生高血压危象。与L-Dopa合用能增加疗效、减少用量和副作用，消除长期使用L-DA的开关反应。本品是抗氧化剂，抑制自由基的形成，保护DA神经元，延缓PD病情发展。但代谢产物苯丙胺可引起幻觉和焦虑。,左旋多巴增效药,左旋多巴增效药,COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋和恩他卡朋 L-DOPA代谢途径有二，可由COMT转化成3-O-甲基多巴，与L-DOPA竞争
13、，影响后者吸收和入脑。上述三种药物抑制COMT，提高L-DOPA的生物利用度，增加脑内含量。托卡朋唯一能同时抑制外周和中枢COMT。可发生严重肝损害,多巴胺受体激动药,溴隐亭（溴麦角隐亭） 机制：D2类受体的强激动剂。小剂量首先激动垂体的D2受体，产生抑制催乳素和生长激素分泌作用。增大剂量可激动黑质-纹状体的D2受体，与L-DOPA合用可改善症状波动。培高利特（硫丙麦角林） 机制：多巴胺D1、D2受体激动剂（D2D1），作用比溴隐亭强10倍 ，延长开的时间,金刚烷胺 最初为抗病毒药。后发现有抗PD作用。 机制：促进黑质纹状体DA神经末稍释放DA。抑制DA再摄取 直接激动DA受体较弱的中枢抗胆碱
14、作用。近年来发现与拮抗NMDA受体有关。总体表现为多巴胺受体激动药的作用。 特点：对PD的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解作用强，但不及左旋多巴。,促多巴胺能神经递质释放药,苯海索（安坦） 机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。 特点：不能使用左旋多巴的病人可用。抗震颤效果好抗精神病药引起的锥体外系综合征有效。也有部分外周抗胆碱作用，为阿托品的1/31/10，故副作用与阿托品相同。,中枢抗胆碱药,第二节 治疗阿尔茨海默病药,老年痴呆症,原发性痴呆（Alzheimers disease, AD),血管性痴呆,表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。发病
15、机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。,沉积斑块与纤维缠结,正常与萎缩大脑,淀粉样蛋白沉积斑块内部,au蛋白与纤维缠结,早期：学习记忆 思维能力,中期： 躯体感觉 语言和理解力,晚期： 广泛退化,发病的进程,发病的机理,解剖基础：海马组织结构的萎缩功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障碍、乙酰胆碱受体变性、神经元数目减少等。,治疗策略,增加中枢胆碱能神经功能胆碱酯酶抑制药拟胆碱药（胆碱受体激动药）其他-分泌酶抑制剂AD疫苗非甾体类抗炎药雌激素神经生长因子,胆碱酯酶抑制药,他克林（tacrine)体内过程口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰期
16、短，肝脏灭活药理作用可逆性抑制剂，增加ACh含量发挥激动胆碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯酶均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对M比对N亲和力高，促进Ach释放。还能增加脑内NMDA、5-HT等神经递质的浓度。目前最有效的治疗AD药物，能提高认知和自理能力。不良反应肝毒性。胃肠道反应。,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（donepezil )第二代可逆性酶抑制剂，半衰期长70h，对假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性低，相对价廉。不良反应较轻。利凡斯的明（rivastigmine)二代。对大脑皮层与海马的选择性高，改善认知。加兰他敏（galantam
17、ine)二代。对组织内AChE选择性极高，有效率高，无肝毒性。石杉碱甲（huperzine A ,哈伯因）生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。老年记忆减退也可使用。美曲磷脂（敌百虫）第一个AChE抑制药，20世纪80年代用于AD，属于前体药。,M胆碱受体激动药,占诺美林目前已知选择性最高的M1受体激动剂，对皮质和纹状体选择性高。明显改善认知功能和行为能力。口服容易引起胃肠道反应和心血管问题。RU35926 Milameline只对M受体有亲和力，但无亚型选择性，外周胆碱能反应少，提高认知能力和中枢胆碱活性。Sabcomedine相对M1选择性激动剂，比对M2
18、亲和力高100倍，能逆转认知缺陷。不良反应少且轻微。,NMDA受体非竞争性拮抗药,美金刚（memantine)第一个用于晚期AD治疗的药物，有使用依赖性。即当谷氨酸病理性释放时，该药可拮抗其神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，又可改善必须的谷氨酸传递行为。显著改善血管性痴呆患者的认知能力。中重度 AD的动作能力认知障碍和社会行为都得到显著改善。,静止震颤 由于伸肌、屈肌接连发生规律的收缩与松弛而引起。多由一侧上肢的手指开始，形成所谓搓丸样”动作，然后向同侧下肢及对侧扩展，最后舌头和口唇、下颔及头部均可出现震颤。早期仅出现于安静不活动时，做主动运动时可减轻或停止。晚期则可出现在任何状态下，只有睡眠
19、或麻醉中方能停止。,肌肉强直 屈肌、伸肌的肌张力都增高。铅管样强直齿轮样强直特殊姿式：关节略屈曲，包括头向前倾，身体俯屈，上臂内收，肘关节屈曲，腕关节伸直，手指内收等。严重的病人（特别是脑炎后遗症）腰部前屈，下颌几乎可触到胸部。,运动障碍,写字过小征 书写文字越写越小、弯弯曲曲慌张步态 早期，走路时拖拉，随病情进展步伐逐渐变小变慢，起步困难，但一迈步后即以极小的步伐前冲，越走越快，不能及时停步或转弯。面具脸 面肌运动少，面部无表情、不眨眼，双目凝视，类似面具。日常生活自理困难 吞咽困难,共济失调,是指肌力正常的情况下运动的协调障碍。肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，以及不能维持躯体姿势和平衡。但不包括肢体轻度瘫痪时出现的协调障碍、眼肌麻痹所致的随意运动偏斜，视觉障碍所致的随意运动困难以及大脑病变引起的失用症。,锥体外系主要环路：1）皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路。2）苍白球-底丘脑环路。3）黑质-纹状体环路。4）苍白球-丘脑-纹状体环路。 锥体外系的主要生理功能：1）为锥体系的随意运动做准备；2）调节肌张力；3）维持躯体的运动姿势；4）参与随意运动相伴随的不自主运动；5）控制下运动神经元的反射。 锥体外系病变的表现概括为：肌张力-运动症候群、肌张力-运动症候群两大类。帕金森病及帕金森综合征则属于表现为前者的锥体外系疾病。,锥体外系及其功能,
