1、授课人：叶丽林 教授 TEL: 基础部全军免疫学研究所,第八章 抗原提呈及抗原提呈细胞,学习难点1MHC I类分子限制性抗原提呈途径2MHC II类分子限制性抗原提呈途径3树突状细胞成熟度与功能的关系,本章内容,Section 1抗原提呈细胞Section 2抗原加工、处理及提呈,Section I: Antigen presenting cell,T cells do not recognise native antigens,Y,Y,Y,Y,Y,Y,活化增殖、产生抗体,无增殖无CK产生,BCR交联,Antigens must be processed in orderto be recog
2、nised by T cells,T cellresponse,无应答,无应答,无应答,无应答,抗原加工、递呈,T cell only recognize processed antigen,抗原递呈的分子基础,内源性抗原：APC细胞自身合成，位于其胞浆内的抗原。外源性抗原：非APC细胞自身合成，位于其细胞外的抗原。 抗原递呈：APC细胞将内源性或外源性抗原经过加工成抗原短肽，并将其置于MHC分子之上 ，运送至细胞膜表面，供T细胞识别的过程。,MHC 类分子参与内源性抗原的加工和提呈，形成MHC-类分子-抗原肽复合物，表达于细胞膜表面，供CD8+T细胞识别。,MHC 类分子参与外源性抗原的加工
3、和提呈，形成MHC- 类分子-抗原肽复合物，表达于细胞膜表面，供CD4+T细胞识别。,本章内容,Section 1 抗原提呈细胞树突状细胞单核吞噬细胞系统B细胞Section 2 抗原提呈机制MHCI类分子途径MHCII类分子途径非经典的抗原提呈途径,基本概念,抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原提呈：MHC分子与抗原肽结合，将其呈递于细胞表面供T细胞识别的过程。,定义：,抗原提呈细胞 (antigen-presenting cell，APC),能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞。在机体免疫应答过程中发挥重要作用。,指所有表达M
4、HC分子并能处理和提呈抗原的细胞。,抗原提呈细胞 (antigen-presenting cell，APC),MHC-类分子MHC -类分子,广义的概念：,抗原提呈细胞的分类,Section1 Antigen-presenting cell,Dentritic cell：能刺激初始T细胞（nave T cell）Mononuclear phagocyte system（MPS）B lymphocyte：仅能刺激已活化的或记忆性T细胞,Professional APC,能组成性表达MHC-II类分子和参与T细胞活化的共刺激分子。,一、树突状细胞Dentritic Cells, DC,最强的抗原提
5、呈细胞唯一能活化初始T细胞的抗原提呈细胞,图：DC细胞电镜扫描图,本章难点,（一）树突状细胞（Dentritic Cells, DC）“哨兵”,功能最强大的APC唯一能活化初始T细胞的APC,电镜扫描图,难点内容,Ralph Steinman（J.E.M. 1973）2011诺贝尔医学或生理学奖,1. DC的来源,髓样干细胞：髓样DC（myeloid DC, mDC）淋巴样干细胞：浆细胞样DC (plasacytoid， pDC)或淋巴样DC（lymphoid DC，LDC）,图： DC的来源,2. DC分化、发育和迁移,前体期未成熟期迁移期成熟期,图：DC从外周迁移到淋巴结示意图,本章难点,
6、MDC的发育、迁移和分布,髓样 干细胞,成熟DC,表皮 黏膜上皮,外周血 肝血液 输入淋巴管淋巴组织,淋巴结 脾脏 派氏结节,摄取、处理抗原能力强活化初始T细胞能力弱,摄取、处理抗原能力弱活化初始T细胞能力强,实体器官,表面分子发生变化：FcR 、补体受体、 MHC I、MHC II、B7、CD40、粘附分子功能发生改变：抗原摄取 抗原提呈,迁移的过程是DC由不成熟到成熟的过程,DC 前体,不成熟DC,成熟DC,图：DC在细胞因子作用下成熟过程,本章难点,淋巴样组织中的DC: 胸腺DC（TDC） 、并指状DC（IDC）、 滤泡DC（FDC）； 非淋巴样组织中的DC： 朗格汉斯细胞（LC）、 间
7、质性DC； 循环DC 隐蔽细胞、外周血DC,3. DC组织分布与命名,朗格汉斯细胞(LC),类型：未成熟DC分布：表皮、黏膜上皮功能：抗原摄取处理能力强；激发免疫应答能力弱,图：LC的电镜图,间质性DC,类型：未成熟DC分布：实体器官、非淋巴组织功能：抗原摄取处理能力强 不能激发免疫应答,外周血DC、隐蔽细胞,外周血DC类型：DC前体；迁移形式LC、间质DC分布：外周血,隐蔽细胞（veiled cell）类型：迁移形式LC分布：输入淋巴管、淋巴液,并指状DC（IDC）,类型：成熟DC分布：外周淋巴组织T细胞区功能：抗原摄取处理能力弱；抗原提呈能力强；激发免疫应答能力强,图：淋巴结的结构,胸腺D
8、C,分布：胸腺髓质功能：高表达MHC-、类分子， 参与T细胞分化发育过程,图：胸腺结构,滤泡DC（FDC）,分布：淋巴滤泡功能：滞留浓缩复合物 形式的抗原；激发再次免疫应答；可能与记忆性B细胞形成有关,图：滤泡DC,课堂练习题,1、存在于外周淋巴组织T细胞区中的树突状细胞是： A.并指状细胞 B.隐蔽细胞 C.血液DC D.间质性DC E.郎格汉斯细胞2、摄取抗原能力最强的树突状细胞是： A.成熟的DC B.前体DC C.迁移期DC D.未成熟DC E.骨髓内的DC3、关于DC的叙述是错误的( ) A. 外周血DC中含DC前体和迁移期DC B. 并指状DC是由朗格汉斯细胞、间质细胞、隐蔽细胞等
9、衍生而来 C. 胸腺DC的功能是参与T细胞的胸腺发育 D. 滤泡状DC激活初始T细胞活化的能力很强 E. 并指状DC的抗原提呈功能要强于朗格汉斯细胞,提呈抗原：受体介导的内吞、吞饮、吞噬、表面捕获参与T、B细胞的发育、分化和激活免疫调节作用免疫监视功能免疫耐受的形成,3. DC的生物学功能,抗原提呈,吞饮作用/胞饮作用(pinocytosis)液态物质或极微小颗粒(有效摄取低浓度抗原),图：胞饮作用,吞噬作用(phagocytosis)较大颗粒、复合物 非特异性,抗原提呈,图：吞噬作用,受体介导的内吞作用(endocytosis)：抗原抗体复合物、结合了C3b的抗原等 选择性 高效性 饱和性,
10、抗原提呈,图：受体介导的内吞,调节免疫应答,激发免疫应答 激活初始T细胞,图：APC激发T、B细胞应答,调节免疫应答,图：T细胞的阴性选择,参与T细胞分化、发育、 活化 胸腺：T细胞阴性选择 分泌IL-12：Th0 Th1 CD8+ CTL的发育,调节免疫应答,参与B细胞分化、发育、活化分泌细胞因子：B细胞的生长、分化 分泌IL-10和TGF-等：Ig类别转换，产生IgA类抗体 FDC：抗体亲和力成熟、记忆性B细胞形成 诱导免疫耐受：未成熟DC,二、单核-吞噬细胞系统Mononuclear-phagocyte system, MPS,图：巨噬细胞电镜扫描图,本章难点,表面标志： MHC-I、-
11、II类抗原、粘附分子、 FcR、补体受体、LPS受体、CKR等生物学特征 ： 产生多种酶及分泌产物,1.单核-吞噬细胞系统发育和组织分布,前体细胞 前单核细胞（骨髓中） 单核细胞 （外周血中） 巨噬细胞（组织中）,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,2. MPS的生物学作用,加工和提呈抗原杀伤肿瘤细胞吞噬消化：异物和病原微生物参与调节免疫反应介导炎症反应,病原体肿瘤
12、细胞衰老细胞死亡细胞,吞噬消化作用,加工、提呈抗原：,图：巨噬细胞对抗原的摄取、加工和提呈,(1) 激活免疫应答(2) 分泌IL-12等增强免疫应答(3) 分泌TGF-等抑制免疫细胞活化、增殖(4) 氧自由基等直接杀伤淋巴细胞,调节免疫应答,（1）吞噬、杀灭病原体的同时，发生溶酶体外漏，损伤周围组织。（2）分泌炎症介质，如IL-1等，增强局部的炎症损伤。,介导炎症反应,三、 B淋巴细胞,高表达MHC-II类分子，能摄取、加工、提呈抗原给Th细胞受刺激后表达B7-1、B7-2等共刺激分子摄取抗原方式： BCR途径、非特异胞饮,图：B细胞作为抗原提呈细胞,专职APC的比较,Section II:
13、Antigen Presentation,抗原加工与抗原提呈,抗原加工（antigen processing）：APC将完整抗原消化、降解成适合与胞内MHC分子结合的抗原肽片段。,抗原提呈（antigen presenting）：MHC分子与抗原肽结合，并表达在细胞表面供T细胞识别的过程。,内源性抗原和外源性抗原,内源性抗原（endogenous antigen）指APC内合成的抗原 。,外源性抗原（exdogenous antigen）指来源于APC之外的抗原 。,请正确判断出下列物质的抗原类型：,肿瘤抗原 凋亡细胞碎片胞内寄生菌自身抗原被吞噬的病毒蛋白,内源性抗原,外源性抗原,一、经典的抗
14、原提呈途径,内源性抗原提呈途径 （MHC-类分子途径）,外源性抗原提呈途径 （MHC-类分子途径）,重点,（一）内源性抗原提呈途径,内源性抗原,肽段,MHC -/肽复合物,CD8+ T细胞识别,稳定结构,抗原肽,结合CD8,MHC类分子,MHC-I类分子途径的基本过程,加工,抗原肽,转运,荷肽,提呈,胞浆,非经典类基因：编码产物参与抗原加工提呈,回顾,低分子量多肽，构成蛋白酶体成分,内质网腔,胞质溶胶,泛素化的蛋白,peptide,蛋白酶体proteosome,1. 内源性抗原的加工,切割出含6 30 个氨基酸、带疏水性或碱性C 端的肽段,MHC-I类分子途径的基本过程,抗原肽,荷肽,提呈,A
15、PC胞浆,转运,非经典类基因：编码产物参与抗原加工提呈,回顾,抗原加工相关转运体,TAP异二聚体结构,transporter associated with antigen processing，TAP,2. 内源性抗原肽的转运,TAP功能：选择肽、转运肽、提交肽,peptides,TAP1 TAP2,胞浆,ATP非依赖结合,ATP 依赖性转运,ATP,ATP,内质网腔,2. 内源性抗原肽的转运,8 16 个氨基酸肽段：最适宜结合8 12 个氨基酸肽段：最有效转运,MHC-I类分子途径的基本过程,抗原肽,提呈,APC胞浆,难点,荷肽,钙连接蛋白Calnexin,3,2m,1,2,钙网蛋白Cal
16、reticulin,TAP相关蛋白Tapasin,ER,3. MHC-I类分子的荷肽过程,（1）荷肽复合体（peptide-loading complex，PLC）,了解,Erp57,3,2m,1,2,ER,3. MHC-I类分子的荷肽过程,（1）荷肽复合体（peptide-loading complex，PLC）,了解,组成：MHC-I类异二聚体+分子伴侣+TAP维持MHC-I类异二聚体结构稳定促进链的及2功能区构成抗原肽结合槽促进TAP将抗原肽提交给MHC-I类分子,（2）稳定的 MHC-I类分子-抗原肽复合物形成,pMHC complex,3. MHC-I类分子的荷肽过程,MHC-I类分
17、子途径的基本过程,提呈,加工,转运,荷肽,APC胞浆,PLC,MHC-I类分子途径的基本过程,MHC class antigen presentation pathway,病原体逃逸MHC I类途径,单纯疱疹病毒（ICP47 、US6 ）,知识拓展,EB病毒,MHC-类分子途径,又称内源性抗原提呈途径或胞质溶胶途径指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别的过程。,小 结,（二）外源性抗原提呈途径,外源性抗原,Peptides,MHC -/peptide complex formation,CD4+ T
18、 cell recognition,抗原肽,结合CD4,MHC类分子,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,1. 外源性抗原的摄取,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,肽段,2. 外源性抗原的加工,内吞溶酶体,外源性抗原,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,难点内容,3. MHC 类分子的转运,Ii链,组装保护引导,内质网,Ii链,CLIP,难点内容,MC,3. MHC 类分子的转运,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,非经典类基因：编码产物参与抗原加工提呈,回顾,HLA-DM促进MHC 类分子与抗原肽的结合；HLA-DO抑制HLA-DM功能,MHC II类分子腔
19、室,4. MHC类分子荷肽,CLIP,HLA-DM的作用,图：HLA-DM与抗原复合物的形成过程,外源性抗原提呈途径,摄取,加工,转运,荷肽,外源性抗原,吞噬小体,吞噬溶酶体,蛋白酶作用,形成10-17AA的抗原肽,（内质网）新合成MHC-II类分子,恒定链（Ii）抗原结合槽为Ii所占据,Ii被降解并暴露MHC-II类分子抗原结合凹槽,抗原肽/MHC-II类分子复合物,表达与APC表面，供CD4+T细胞识别,与吞噬溶酶体融合,外源抗原的抗原提呈途径,MHC-II类抗原提呈途径,动画演示,病原体逃逸MHC II类途径,疱疹病毒,知识拓展,结核杆菌,二、非经典的抗原提呈途径,在某些情况下，存在交叉提呈现象：内源性抗原也能通过MHC-II类分子提呈外源性抗原也能通过MHC-I类分子提呈CD1分子提呈途径CD1是类似于MHC-类分子的一种糖蛋白主要表达于专职APC表面主要提呈糖脂或脂类抗原供NKT、T细胞等识别,图：CD1提呈脂类抗原示意图,小 结,思 考 题,树突细胞（Dendritic Cells）对抗原的加工及提呈过程有什么特点？简述单核-吞噬细胞系统的主要免疫学功能。比较两类经典提呈途径的分子机制。,Thank you！,
