1、第七章 基于生物电子等排原理的药物设计,电子等排体(isosterism)又称同电异素体。狭义的电子等排体概念是指原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。,广义的电子等排体概念是指具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论原子及电子总数是否相同。例如，-F、SH, -OH、-NH2、-CH3为一系列的电子等排体，-O-、-CH2-、-NH-是另一个系列；-N=、-CH=为一个系列；Ne、HF、H2O与NH3又成一系列。更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定，如-CH=CH-与-NH-, -S-, -CH2-, -O-为电子等排体，因而“苯”与“噻唑”也为电子等排
2、体。同样-O-与-NH-为电子等排体，因而“呋喃”与“吡咯”也是电子等排体；CH3-与Br-为电子等排体，因而“甲苯”和“溴苯”也是电子等排体等等。,由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理(bioisosterism principles)。,第一节 生物电子等排体的发展演化过程 一、生物电子等排体的提出与发展,生物电子等排体(bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。化学电子等排体
3、概念是由Langmuir于1919年首先提出的。原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似、其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。 Langmuir概念的关键是最外层电子的数目和排列必须相同。表6-1是有关N2和CO2物理比较，以及由Langmuir例举的某些数据，证明N2和CO2也有类似的关系。,表6-1,1925年，Grimm建立了一套氢化物取代规则。,表6-2 Crimm氢化物取代规则 表6-3 Crimm氢化物取代规则(续),Erlenmeyer等扩展了电子等排体概念，同时
4、也加进了一些条件。他认为，外周电子层结构必须在形状、大小、极化度方面要近似，并且化合物应是同晶形的或可共晶的，一对电子等排体分子应适合于同一晶格。虽然遇到过一些这种化合物，但要求条件太苛刻。表6-4例举了一些能够成对形成混合晶体的化合物。,表6-4 二者能形成混合共晶体的某些化合物,后来Hinsberg首先提出了电子等排体-CH=CH-被-S-取代，并开始注意到各种芳杂环的相互交换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为电子等排基团的相互取代。以上的研究与生物活性分子无直接关系，然而却为向生物科学的渗透奠定了基础。,Friedman于1951年恰当地引用了生物电子等排体的术语，从此该术语的含意就逐渐
5、扩展开了。近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。,如具有相近脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体;具有相近电性效应参数的，称等电性等排体;具有相近立体效应参数的，称等立体性等排体。以上多种性质相似者可称作等电性、等疏水性、等立体性生物电子等排体。,表6-5 某些官能团的等电性、等疏水性与等立体性,由表6
6、-5可知，所列10种官能团的m相近，具有等电性，为等电性电子等排体。表中Cl、Br及CF3的值相近，为等疏水性电子等排体，-COMe与-CHO也属此类。就Es而论，I与CF3为等立体性电子等排体。任意两种上述相近性质的官能团可为兼有这些性质的电子等排体。如I与CF3即具有等电性又具有等立体性，可称为等电性-等立体性电子等排体。就Br与CF3而论，其m、有相近性，可称为等电性-等疏水性电子等排体。,在药物设计中，可根据、m、Es三方面的不同要求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可选等电性生物电子等排体。如需三方面兼顾，则应选三方面均近似的取代基。例如，羧苄西林的侧链羧基改变为巯基或酰胺基，
7、其电性效应参数m分别为： 0.37、0.25及0.28，其立体参数MR分别为6.93、9.22及9.81，有相似性，存在等电性及等立体性；但脂水分布系数值相差较大，分别为-0.32、0.39及-1.49，不存在等疏水性。因此，在羧基被疏水基酰胺基置换后，仍存在相应的抑菌效力，但由于疏水性的不同，在作用强度上有所差异。,羟基的、Es、m值分别为-0.67、0.69和0.12；巯基则分别为0.39、0.17和0.25，三者均不相近，此二种电子等排体如在芳环上相互置换，往往生成对抗物。如机体正常代谢物质次黄嘌呤（6-羟基嘌呤）中的羟基改换为巯基，则成为抗代谢物，有抗白血病疗效。,磺胺类药物的对位氨基
8、换为羟基，其生物活性相差极大。氨基的为-1.23，m为-0.16，Es为0.63。羟基的相应值分别为-0.67，0.12及0.69，二者的m及值相差较大，而无等电性及等疏水性，因为电性效应与疏水性对活性影响较大，因此严重影响其生物活性。,构象与生物活性之间也存在重要相关性，具有相近构象的电子等排体或基本结构称作等构象性电子等排异构体。等构象性可用单晶X-射线衍射数据来表达。-内酰胺类抗菌活性结构中，环上羧基应在假横键位置，而非活性构象中羧基则在假竖键位置。按此构效关系，-内酰胺环酰胺键上的氧原子与羧基碳原子或磺酸基上硫原子的距离介于3.03.9时，具有抗菌活性，如在4.1以上，则不具抗菌活性。
9、,二、生物电子等排体的分类,近代，Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子等排体分成了如下两种类型：（一）经典的生物电子等排体，包括：1、一价原子和基团2、二价原子和基团3、三价原子和基团4、四取代的原子5、环系等价体（二）非经典的生物电子等排体，包括：1、可交换的基团2、环与非环结构,经典的一价电子等排体主要包括卤素和-XHn基团，X为C、N、O和S。二价电子等排体原子和基团包括R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R和R-Si-R，三价电子等排体原子仅限于C和N，三价基团的形式为R-N=R和R-CH=R，四价电子等排体原子仅有三个元素构成，=C=、=N+=和=P+=，这三个基团的形式
10、并不代表三维特征，多数情况下接近一个四面体。与环内电子等排体有关的基团是-CH=CH-、-S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交换。,非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是刻板地迎合经典生物电子等排体的立体和电性规则。如下列出了一些化学结构存在生物电子等排现象，可相互更换的生物电子等排体羰基 羧基：-COOH， -SO2NHR， -SO3H， -PO(OH)NH2, -PO(OH)OEt，-CONHCN,羟基：-OH， -NHCOR， -NHSO2R， -CH2OH， -NHCONH2， -NHCN， -CH(CN)2邻苯二酚：卤素：-F， -Cl， -Br， -I
11、， -CH3， -CN， -N(CN)2， -C(CN)3硫醚：,硫脲： 甲亚胺：-N= 吡啶： 空间近似基：-(CH2)3-,第二节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、一价原子或基团的取代,例1:儿茶酚胺类药物的酚羟基被其烷基磺酰胺电子等排体取代的某些化合物有激动剂活性，而另一些则为拮抗剂 烷基磺酰胺基和酚羟基被认为都类似地与受体部位相匹配，因此，二者都能在肾上腺能受体引起反应,受体,受体,苯肾上腺素,苯肾上腺素的烷基磺酰胺化合物,例2:口服降血糖药丁磺酰脲（carbutamide）的-NH2被其生物电子等排体-CH3或Cl取代，分别得到甲磺丁脲（tolbutamide)和氯磺丙脲
12、(chlorpropamide），具有更长的生物半衰期并降低了毒性。,丁磺酰脲,甲磺丁脲,氯磺丁脲,例3:叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其代谢拮抗剂氨基喋呤（aminopterin），同样次黄嘌呤和鸟嘌呤的6-OH被-SH取代，得到抗代谢类抗癌药6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)和6-巯基鸟嘌呤（6-thioguamine），这些含硫的结构，-N=C(SH)-和-NH-C=S作为氧的电子等排体在类似的生物相中发挥作用。,6-巯基嘌呤,6-巯基鸟嘌呤,氨基蝶呤,例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥（thiopental）为另一例子，后者由于脂溶性大，迅速透过血脑
13、屏障沉积于脂质中，产生迅速短暂的作用，适于静脉诱导麻醉。,巴比妥,硫巴比妥,二、二价原子或基团的交换 1、酯和酰胺的交换,生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间发生，此处的立体相似性是借助于键角的相似性，如表所示。相连结的基团也以类似的方式在空间分布，这在酯和酰胺的电子等排关系中得以证实。在酯类化合物中，C-O-C键的旋转受到共轭和脂烃的限制，在优势上，顺式构型（Z）较反式（E）有利（如下式）。对酰胺的研究也证明了类似的平面结构，其优势构型（Za）同于顺式的酯。,Z,E,Z,2、-O-、-S-、-NH-和-CH2-的相互交换,例1：H1受体拮抗剂类抗组胺药，二苯烃胺（diphenhydr
14、amine）最初用-NH-代替了醚-O-后，用非经典的方法作了广泛的修饰。随后的结构修饰是加一个苯环到亚胺基氮上，导致了强效抗组胺药安体根和新安体根（antergan；neo-antergan）的发现。,苯海拉明,苯阿拉明,安体根,新安体根,例2：丁咪胺（burimamide）侧链-CH2-被-S-取代生成了甲咪硫胺（metiamide），使更有利于对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。硫胺部分进一步应用电子等排体修饰，由甲咪硫胺-NHC(S)NH-到胍-NHC（NH）NH-，导致了西咪替丁（cimetidine）的合成。,丁咪胺,甲咪硫胺,西咪替丁,例3：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（
15、chlorpromazine）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（imipramine）和阿咪替林（amitriptyline）的发现和发展。7-员环进一步修饰，-CH2-被电子等排体-O-取代，产生了精神病治疗药物多塞平（doxepin）。,氯丙嗪,丙咪嗪,阿米替林,多塞平,3、芳杂环中-CH=CH-被其电子等排体-S-或-O-取代在新药设计中十分常见，且成功率极高。例：磺胺吡啶（sulfapyridine）中的杂环以这种方式取代生成了疗效更高的磺胺噻唑（sulfathiazole ）、磺胺异恶唑（sulphafurazole）和磺胺甲基噻
16、唑（sulphamethizole）等。,磺胺吡啶,磺胺噻唑,磺胺异恶唑,磺胺甲基噻唑,三、三价原子或基团的交换,1、芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一例1：强效抗组胺药新安替根就是由安替根中的苯环被吡啶环代替衍化而来的。吡啶环的缺电子使氮的电子对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活性显著提高。,安体根,新安体根,新安体根中的吡啶氨基-N=被电子等排体-CH=取代，生成了氯苯那敏（扑尔敏），作用强，持续时间短，相对消除了抗组胺药的催眠副作用。吡啶和对氯苯基取代基对-CH=的电性效应，使有利于与生物受体相互作用的药物分子中正电中心的形成。,氯苯那敏,新安体
17、根,2、苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活性例如：1-氮杂异丙嗪（isothiopendyl）和1-氮杂丙嗪（prothipendyl）与其相应的母体药物相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。,1-氮杂异丙嗪,1-氮杂丙嗪,3、-N=被其电子等排体-CH=的环取代，以及相继变成=C=的修饰，也发现了各种有用的药物。这在抗精神病药物泰尔登（chlorprothixene）、阿咪替林（amitryptyline）和抗炎药硫印酸（sulindac ）的发展过程中可以证明。,泰尔登,阿米替林,硫印酸,4、咪唑环电子等排体修饰在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子
18、等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼扎替丁（nizatidine），疗效较西咪替丁强517倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90%100%。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁（ranitidine），疗效与尼扎替丁相当。,西咪替丁,尼扎替丁,雷尼替丁,第三节 非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用,一、基 团 反 转二、环系的打开与关闭三、具有相似极性的基团,一、基 团 反 转,例1：镇痛药二甲基哌替啶（trimeperidine）是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶则是一个哌啶酸的乙酯（pethidine），二者有着一个酯基反转的关系。,二甲基哌替啶,哌替啶,例2：一般认为利多卡
19、因代表着可卡因和其局部麻醉药分子修饰进程中的一个里程碑。可以看出普鲁卡因酰胺（procainamide）和利多卡因（lidocaine）之间的结构关系就是通过酰胺基团的反转。,利多卡因,普鲁卡因酰胺,这是在研究一种吲哚生物碱格拉明（gramine）过程中发现其有局麻活性，在格拉明的合成衍生物的关环合成中，发现中间体也有活性，从制备的一系列类似物中，才发现利多卡因为一个最理想的局麻药物。,格拉明,格拉明的合成衍生物,中间体,利多卡因,二、环系的打开与关闭,例1：磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物（异丙磺胺噻唑）被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一
20、个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用于治疗糖尿病。,异丙磺胺噻唑,后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替=S产生了氨磺丁脲（carbutamide） 后者被毒副作用小的甲磺丁脲（tolbutamide）所代替，以后相继有12000多个磺酰脲类化合物被合成，约20多个用于临床。它们的主要作用似乎是促进胰腺的胰岛素释放机制。从而为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物，尤其对成人的发病是最有价值的。,例2：环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（stilbestrol）和雌二醇（estradiol），二者有大约相同的生理活性。,己烯雌酚,雌二醇,许多与
21、雌二醇有关的非环类似物也已进行了合成，如下面一些结构式,其中某些有雌甾烷的活性，是雌二醇的部分复制品。,1,6-双（对-羟基苯基）己烷,1,3-双（对-羟基苯基）己烷,1,2-双（对-羟基苯基）乙烷,己烯雌酚的中间双键对于酚羟基和乙基的受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，顺式异构体大约只有反式异构体活性的1/4。己烷雌酚及其他雌二醇的非环类似物由于双键已不存在，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象式。但由于C-C单键可以自由旋转这种构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以效力较弱。,例3：一系列取代的1,1-二苯基-3-氨基-1-丙烯化合物，代表着三环抗抑郁药中央环打开的产
22、物，显示理想的情感松弛剂活性。另外，更多有效的结构修饰是有关环的关闭。因此，二苯甲酯的芳环连结起来，生成了苯茚烷类似物，显著增强抗胆碱解痉活性。,二苯甲酯,苯茚烷类似物,例4：碱性氨基的成环和开链有多种形式，菲蔓嗪（phenmetrazine）的形式代表了一个试图产生抑制食欲而无麻黄素（ephedrine）或苯丙胺的中枢兴奋活性的药物。,菲蔓嗪,麻黄素,末端N,N-二甲氨基被哌啶基取代，减小后者叔N的键角，以便改善碱性基团到阴离子部位的接近。这种修饰往往导致较强的生物学活性，主要发现于镇静药、局麻药、抗组胺和解痉的发展过程中，如许多镇静剂二甲氨基丙基侧链的改变，产生了甲硫达嗪（thiorida
23、zine）、氯吡嗪和三氟拉嗪（trifluoperazine），都具有较强的抗精神病活性。亚甲基的引入也增加了亲脂性。,甲硫达嗪,三氟拉嗪,例5：局麻药布比卡因（bupivacine）也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生的。由于大大增加了亲脂性，使其在第三、四腰椎注射时产生持续长时间的椎体麻醉。,布比卡因,利多卡因,另外，一系列有价值的抗组胺药、抗晕动药、镇吐药等，如新镇吐嗪（cyclizine），氯环嗪（chlorcyclizine）、甲氯嗪（meclozine），都是由二苯胺类碱性胺基衍生物苯阿拉明拼合成哌嗪结构而成的。,新镇吐嗪,氯环嗪,甲氯嗪,苯阿拉明,三、具有相似极性的基团,例1：在对
24、氨基苯甲酸对磺胺的拮抗研究中，人们把代谢物与抗代谢物相互关系的注意力集中到了具有类似极性基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换以寻求拮抗或类似的生物学作用。,例2：尼可刹米（nikethamide）被吡啶3-磺酸（pyridine-3-sulphonic acid）所拮抗，而其硝苯基类似物则有类似的呼吸兴奋作用。,尼可刹米,吡啶3-磺酸,硝苯基类似物,例3：更典型的例子是羧酸的四氮唑类似物，如羧基的酸性（pKa4.24.4）与羧基阴离子的共振稳定性有关，而四氮唑的酸性（pKa4.9）是由于每个环氮原子上负电荷的离域化作用，虽然许多典型的共振杂化形式说明共振稳定性可能比羧
25、基阴离子形成更有效，但氧原子较大的电负性对于决定羧酸酸性的增加是一个关键因素。,在寻找降血脂物的过程中，发现烟酸（nicotinic acid）的四氮唑类似物，降低血中胆固醇作用是烟酸活性的3倍。,烟酸,四氮唑类似物,在寻找广谱半合成青霉素的过程中，发现在苄酰基侧链引入亲水基团，扩大了它们对革兰阴性菌的抗菌活性。因此，羧苄西林（carbenicillin）对革兰阴性菌（pseudomonas aeruginosa）有活性，这种菌一般对-内酰胺类抗生素缺乏敏感性，而且羧苄西林在立体空间上掩蔽了酰胺基-碳，具有耐受内酰胺酶的降解特点。但羧苄西林不能口服给药，因为-羰基酸在胃酸环境下容易脱羧生成对酸
26、敏感的苄青霉素。,羧苄西林,-（5-四氮唑）-衍生物就是想力图克服这种缺点。据报道，青霉素和头孢菌素的3-（5-四氮唑）和4-（5-四氮唑）类似物，分别具有高效、广谱抗菌活性。,头孢菌素的3-乙酰氧甲基侧链被一系列其他结构取代，试图克服该基团易被水解代谢而失去抗菌活性的缺点，头孢孟多（cefamandole）就是一个3-（甲基四氮唑-5-巯甲基）类似物，乙酰氧基被其非经典电子等排体甲基四氮唑巯基取代，对革兰阴性菌有广谱活性，且代射稳定性好。,经典和非经典生物电子等排体取代的各种典型药物,表6-7 C、O、N 电子等排体相互取代的某些活性化合物,（+）生物电子等排体的活性类似于母体化合物（-）生
27、物电子等排体的活性与母体化合物不同,表6-8 S与各电子等排体的取代,表6-9 Si与C电子等排体的取代,表6-10 有关环与其非环类似物的电子等排体的取代,表6-11 可相互交换的电子等排体基团,第四节 Me Too药物,结构类似的药物产生类似的效用,每当一种新颖结构的药物问世，便会引起许多制药公司间的激烈竞争，将其化学结构作局部改变，探索类似作用药物。这样既省时又省钱。制成的新药，与原来发明的新药结构有所不同，又可不受专利权的限制。由于利之所在，成为开发新药的风靡什途径。这样探索的新药，称为“模仿（Me Too）”药物。,如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展
28、开深入研究，花费大量人财物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁（cimetidine）。之后不出数年，一批“me-too药”纷纷上市，如雷尼替丁（ranitidine）、尼扎替丁（nizatidine），法莫替丁（famotidine）等，其研究费用远低于西咪替丁。,西咪替丁,雷尼替丁,尼扎替丁,法莫替丁,奥美拉唑（omeprazole）是Astra公司精心研制的第一个质子泵抑制剂，于1988年上市，而兰索拉唑（lansoprazole）则是日本武田公司于1991年上市的第二个质子泵抑制剂。二者都申请了专利。从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属“me-too药”。从专利的保护
29、范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。说明它是在充分研究奥兰拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。,奥美拉唑,兰索拉唑,1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦（losartan），1996年汽巴嘉基（诺华）即上市了缬沙坦（valsartan），1997年史克-必成上市了爱谱沙坦（candesartan），美国家庭产品公司的tasosatan也已完成了期临床，等待批准上市。,洛沙坦,缬沙坦,爱谱沙坦,tasosatan,现在西方上市一个全新结构药物后34年，日本即可上市其“me-too药”，如葛兰素1990年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂丹司琼（ondasantran），日本即于1994年上市其“me-too药”阿扎司琼（azasetron），1996年又上市了另一个同类药ramosetron。瑞士的山道士公司也于1994年上市了“me too药”托派司琼（tropisatron），澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼（dolasetron）。,昂丹司琼,阿扎司琼,托派司琼,多拉司琼,小结：,1、生物电子等排体的概念；2、生物电子等排体的发展；3、生物电子等排体的分类；4、经典及非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用；5、“Me too”药物,
