1、阜外心血管病医院 康连鸣,CCB与心力衰竭,内 容,心力衰竭概述 CCB的分类及主要临床药理学作用 循证医学对CCB治疗心衰的定位,心力衰竭事件链,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心室肥厚、心肌梗死、心室重构等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭,2008
2、 AHA心力衰竭预防共识心力衰竭的主要危险因素,年龄、男性：心衰发病率随年龄增长而增加，男性心衰发病率增加与男性冠心病高发部分相关高血压、左室肥厚：高血压心衰发生风险增加23倍心肌梗死：心肌梗死患者的心衰发生风险增加2-3倍糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加2-5倍心脏瓣膜疾病：血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍肥胖：肥胖通过多途径诱发心衰,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰预防共识),中国心力衰竭流行病学,80年代我国对35-74岁城乡居民共15000多人随机抽样调查显示，患病率0.9%，
3、推算我国约400万心衰患者，男0.7%、女1.0%；女性高于男性（p0.05），可能与女性风心病较多有关随着年龄增加，心力衰竭患病率显著上升城市农村，北方南方，与我国冠心病和高血压的地区分布一致冠心病和高血压是心力衰竭的主要病因,顾东风等. 中华心血管病杂志 2003; 31(1): 3-6.,入选病例病因情况（06-08年，n=2718例）,77.4%,29.1%,54.1%,北京市科委心衰课题,心衰的危险因素,高血压是心衰最主要的危险因子，使心衰危险增加3倍 (AHA 2005)。75%的心衰患者曾患高血压 (AHA 2005)约65%的心衰由冠状动脉疾病引起。35%由非缺血性疾病如瓣膜疾
4、病、心脏毒性药物、心肌炎或原发性心肌病引起的年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测因子包括高血压、糖尿病、吸烟和肥胖等,ACC/AHA心衰诊治指南NYHA心功能分级与心衰分期的对应关系,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 叶任高等主编. 内科学（第6版）,心力衰竭发生发展机制在认识上的转变,50年代-80年代：初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用血液动力学异常与症状相关，与心力衰竭进展、长期预后、死亡率无关,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(
5、6): e1-82.,90年代-至今:初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活血液动力学恶化作用促进心肌重构，引起心室结构、功能的变化导致心室射血/充盈功能低下,RAAS和交感神经系统兴奋性神经内分泌和细胞因子激活（NE、Ang、醛固酮、加压素、内皮素、TNF）,长期、慢性激活,治疗心力衰竭的关键就是早期阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构，预防心衰发生或者降低心衰死亡率,促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化,恶性循环,短期,维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用,初始的心肌损伤（如左心室肥厚，等）,心力衰竭的发生发展机制,心功能失代偿，导致心力衰竭发生
6、,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中华心血管病杂志, 2007; 35(12):1076-1095,心力衰竭发生发展的基本机制是心肌重构,心肌重构特征：病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达心肌细胞的凋亡与坏死心肌细胞外基质的过度纤维化或降解增加临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加心室形状的改变（横径增加呈球状）,心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化。,Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82.中华心血管病杂志, 2007; 3
7、5(12):1076-1095,看待CCB在心衰治疗中的地位？,作为一线降压药，长效二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）应用非常广泛，且无绝对禁忌症。不同的指南推荐使用CCB的适应症包括：单纯收缩期高血压、心绞痛、动脉粥样硬化、妊娠高血压等唯独心衰的治疗中CCB无一席之地，究竟心衰是绝对禁忌症还是证据不足，在临床实践中，不少心衰患者应用了CCB，我们应该如何看待CCB在心衰治疗中的地位？,钙拮抗剂的演化发展,钙拮抗剂长效制剂的进展,作用的持续时间和给药次数副作用的发作频度和严重程度负性频率/肌力/传导作用作用的预期性独立于CCB作用的抗粥样硬化作用,参考文献：Toyo-oka T, Nayler WG
8、, 1996,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,AHA Scientific Statement: 不同CCB差别很大,主要的Ca2+通道亚型（1）,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根据药理学和生物学特性， Ca2+通道主要包括下列亚型,主要的Ca2+通道亚型（2）,T-型Ca2+拮抗剂-米贝
9、地尔,DHP-CCB作用的Ca2+通道亚型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,N-型Ca2+通道的分布,大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,不同CCB作用于不同Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,抑制不同Ca2+通道CCB比较,比较CCB对心率
10、、左室肥厚和左室舒张功能的影响,同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB氨氯地平西尼地平,单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,升高1.6次/分P0.05,同时作用于N-型Ca2+通道的CCB，增加心率不明显,氨氯地平和硝苯地平治疗6个月心率的变化,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平(n=15),氨氯地平 (n=15),降低2次/分P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental H
11、ypertension 2003;25:525-535,CCB作用于N-型Ca2+通道显著改善左室肥厚,治疗6个月后，氨氯地平显著降低左室重量指数，硝苯地平组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指数的变化(g/m2),络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),*,*,* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,作用于N-型Ca2+通道CCB改善左室舒张功能,治疗6个月后，氨氯地平显著增加E/A比值，改善左室舒张功能,氨氯地平 (n=15),硝苯地平(n
12、=15),* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线,治疗后E/A比值的变化,*,*,E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，E/A1提示左室舒张功能障碍,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,二氢吡啶类长效CCBs的差异,药代动力学：延长吸收过程 （清除快、变异大、不完全释放)降低代谢速率 （清除慢、 t1/2长)减慢分布转运 （靶位储存、膜介导作用)浓度-效应关系：血药浓度-效应相关 (mmHg- ng/ml)血药浓度-效应滞后 ( mis
13、sing dose response)整体反射效应：浓度变化速率依赖性（rate of delivery)降压速率而不是幅度决定反射效应,PRAISE 研究Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation前瞻性、随机、氨氯地平存活评估,评价苯磺酸氨氯地平长期治疗对重度慢性充血性心力衰竭患者发病率和死亡率的影响,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE研究,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,入选标准重度
14、慢性充血性心力衰竭患者心功能按NYHA分级为IIIB-IV级左室射血分数30%接受地高辛、利尿剂和ACEI基础治疗,试验终点：主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和次要终点是任何原因导致的死亡,PRAISE,试验结果,结 论：本试验证实了苯磺酸氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛或高血压病人是安全的研究结果显示，苯磺酸氨氯地平可安全地用于严重心衰患者,PRAISE 研究,入选1652例非缺血性心肌病心衰患者与安慰剂相比，氨氯地平治疗48个月后患者死亡率增加9% 至今PRAISE 研究结果至今尚未发表,第2次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验,Vasodilator-Heart
15、 Failure Trial V-HeFT III 试验,(Circulation. 1997;96:856-863.) 1997 American Heart Association, Inc.,Effect of the Calcium Antagonist Felodipine as Supplementary Vasodilator Therapy in Patients With Chronic Heart Failure Treated With Enalapril 评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响,试验设计,目的:评估
16、在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上 加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响 研究设计:随机、双盲、安慰剂对照随访:达42个月，平均18个月入选患者：450例充血性心力衰竭的患者， NYHA心功能II-III级治疗方案：地高辛、利尿剂、依那普利基础上加用非洛地平，5 mg，每天两次，或安慰剂,结 果,Changes from baseline in supine cuff systolic and diastolic blood pressures in the two treatment groups. P.05; *P.01; *P.001.,血压,Changes from
17、 baseline in heart rate in the two treatment groups. *P.05.,心率,运动试验,Changes in treadmill exercise time in the two treatment groups. No difference was observed for the first 15 months, but thereafter a trend for better preservation of exercise tolerance appears in the felodipine group.,左心室EF值,Radionu
18、clide EF was measured at baseline and at 3 and 12 months after randomization. EF was significantly increased in the felodipine ER group at 3 months (n=204; 2.17.0% meanSD) compared with the placebo group (n=200; -0.16.0%; P=.001). This difference did not persist at 12 months.,PNE、ANP,Changes in plas
19、ma concentration of PNE (A) and ANP (B). PNE increases similarly and progressively in both treatment arms. ANP is significantly suppressed at 3 months in the felodipine group and at 12 months by log transformation of the data, but thereafter ANP rises similarly to that in the placebo group. P.05 (ra
20、w data or log transformation); P.05 only on log transformation.,生活质量评定,Change in quality of life as measured by the Minnesota Living With Heart Failure questionnaire. Change scores have been reversed so that a decline indicates worsening of quality of life. Values are similar for the first year, but
21、 thereafter a trend for less rapid decline appears in the felodipine group.,终点事件,During the follow-up period, 60 patients died: 31 (13.8%) in the felodipine arm and 29 (12.8%) in the placebo arm. Mortality was therefore similar in the two treatment groups, but the study was not powered to test for a
22、 difference. The risk ratio for felodipine versus placebo mortality was 1.084, with a 95% confidence interval of 0.653 to 1.799. Mortality also was similar in the two treatment arms in different NYHA classification groups,研究结果,治疗第3个月时，非洛地平明显降低舒张压和收缩压增加左室射血分数(与安慰剂组相比，p=0.001)降低血浆心房利钠肽水平在长期随访过程中，左室射血分
23、数增加和心房利钠肽水平的良性改变不再继续，但非洛地平预防运动耐受性和生活质量的恶化非洛地平与安慰剂组的死亡率和住院率基本相似,长效CCB治疗有症状的心绞痛患者随机双盲对照的国际多中心临床试验,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,结 果,*差异有统计学显著性,*,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957.,在冠心病强化治疗的基础上，使卒中发生风险下降22，心衰下降29，顽固性心绞痛发作下降14，冠脉造影需要下降18，冠脉搭桥需要下降21，PTCA下降8%
24、。,拜新同组终点事件的变化率(%),伴高血压的冠心病患者：显著降低各项心脑血管事件,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,对于伴有高血压的冠心病患者：-新发心力衰竭减少了38%-致残性卒中减少了33%-卒中或短暂脑缺血发作减少了28%-冠状动脉血管造影术减少了16%-顽固性心绞痛减少了23%,显著减少冠心病新发心衰,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,CCB 在心衰治疗中定位,类，C级CCB 具有扩张全身和冠状动脉循环阻力，理论上可改善心脏作功和缓解心肌缺血对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用,小结,心衰应用CCB要点:由于缺乏CCB治疗心衰有效的证据心衰患者合并高血压或心绞痛可以考虑应用具有负性肌力作用的CCB（如维拉帕米和地尔硫卓）对心肌梗死后伴LVEF下降，无症状的心衰患者可能有害，不宜使用,谢 谢 ！,
