1、MEMS微针（MEMS Microneedle）,MEMS微针,概述分类制备工艺应用,概述,传统给药是通过口服或者静脉注射两种。注射一般是使用注射器和导管刺破人体皮肤直接将药物送入人体内。口服由于胃肠等的消化作用，会使药效降低，尤其不适用于蛋白质、胰岛素、DNA等药物。注射是非常有效的，但是与此同时，注射也给人体带来疼痛感、局部皮肤损伤、出血等危害；注射器不洁也会增大疾病传染的机会。而且注射器注射也需要专业人员，或者获得专业培训后才能熟练使用。,透皮给药（percutaneous administration ）：指药物涂布或敷贴于皮肤表面的一种给药方法。除作为皮肤患处的局部给药以外，还可以作
2、为全身性给药。用于后者时可将药膏或贴片置于皮肤较薄的部位，如耳后、臂内侧、胸前区、阴囊等处。此时药物可直接由皮肤角膜层，以及皮肤的附属结构如毛囊、汗腺导管的开口等透入皮下，进入毛细血管，经体循环分布于全身。此给药途径具有方便、简单和药效持久等优点。某些心血管系统药能够透皮吸收，例如硝酸甘油贴片敷贴于心前区后能较好地预防心绞痛发作。透皮给药，其吸收药量与药物接触皮肤面积成正比。药物脂溶性增加可加速透皮吸收，皮肤角质层湿润时可增加药物的吸收率。用于敷贴透皮吸收的药物通常要制成缓释剂型，使药物缓慢而平稳的释放，以达到药效持久发挥之目的。,概述,微针的概念在20世纪70年代已被提出，由于受到制造条件的
3、限制，直到微机电系统（MEMS）技术成熟，各种微针才被制作出。传统机械制作方法制作直径小于300 m的针已相当困难，而微电子机械工艺技术（MEMS）可以制作结构复杂的微米尺度的微针。微针(Microneedles) :是指制作材料包括金属、硅、二氧化硅、玻璃、镍、钛及可生物降解的聚合物等，采用MEMS工艺等制备的直径为几十微米, 长度100m 以上的针状结构。由于硅材料具有脆性，且不适合作为模具来大批量复制，因此近年来微针研究的重点逐步转移到金属和聚合物材料。,概述,人的外层皮肤， 由外向内， 依次是角质层， 表皮层和真皮层。角质外层的厚度在1015m， 是死去细胞的组织， 是液体的屏障， 具
4、有电绝缘性。下面是表皮（50100m）， 包括活细胞， 但绕开了血管， 几乎不包括神经， 这层皮肤是相当于电解液的导电组织。再深层， 真皮形成了皮肤大部分的体积， 它不但包括活细胞， 而且包括神经和血管。这样， 微针刺穿皮肤1015m， 而小于50100m的深度， 可以提供穿过角质层的传送通道， 达到导电组织， 而由于刺不到深层组织的神经不会有痛感。一般注射时，微针的长度应该要大于角层的厚度1040m，小于角质层和表皮层厚度之和200m。,概述,在生物化学检验和研究中用的微针都是单个的玻璃或金属微针, 是采用常规的拉制或磨削工艺加工的, 无法形成阵列, 因此存在加工效率低、成本很高的缺点, 难
5、以实现精确和微量采样。现在较多的是采用微针阵列进行各种应用。采用微针阵列给药或采样, 不仅能实现精确、微量、无痛, 而且可以使生化检验的精度、可靠性和效率大幅度提高。微针和MEMS 中的微流体、微分析系统相结合, 可以实现生化检测的微型化和集成化。,研究进展,美国乔治亚州理工学院的科学家们开展微针的系统研究, 研究了硅、玻璃、金属或其它医用聚合物材料的实心和中空微针的加工方法及微针向细胞和皮肤输送药物的能力。微型针头适用于小剂量注射高效药物, 特别是一些利用生物新技术制造的基于蛋白的大分子药物。微型针头还可通过计算机控制, 对病人进行精确的药物治疗。下图为实心和中空微针的电镜照片。,研究进展,
6、日本Kansan 大学的研究人员开展了用于微量血液检测的微型针加工方法的研究, 因为血液采集系统中需要更长的针。制造这种针应该放在平行于硅表面的方向上, 长大约2 4mm 的中空的针, 通过应用掺硼自停止腐蚀技术制造, 这项研究的最终目标是发展微量血液采集系统。因为这种系统携带很方便并且可控, 将来不仅可用于常规的血液监测而且可用于连续长期的健康监测或者地方的医学服务等。,研究进展,瑞典皇家研究院的科研人员也提出了一种新的硅微针加工方法, 其特别吸引人的地方在于微针中空通道的出口设计在硅微针的侧面, 该设计可极大地提高硅微针的强度, 增大药物与肌肉组织的接触面, 降低通道阻塞率（左下图）。美国
7、加利福尼亚大学研究了用于药物传输的斜开口微针阵列（右下图）。,微针技术的优势与挑战,优势：（1）针头极其锋利，对生物组织器官的破坏量小，可避免与痛觉感受器官接触；表面处理后，MEMS微针可避免被刺入区域的感染和发炎；还可通过制作微结构过滤细菌，降低注射引起的细菌感染。（2）可精确控制注射的剂量、速率和位置；可利用多个微针和流体控制技术混合药物溶液，并注射到生物体内。（3）可穿透皮肤提取体液样品进行分析；可通过其上的微电极反馈体内药物浓度的变化情况；可制成便携式装置监测生物体在药物传输与释放过程中的新陈代谢。（4）具有高集成度，传统的药物传输系统高考样品存储与供应系统、控制系统、推进系统和检测系
8、统，MEMS微针将这些系统集成并封装到极小的体积内实现未定的药物/基因传输过程。（5）可大批量加工，可以大大降低成本。困难和挑战（1）材料与生物兼容性问题；（2）对生物体的损坏量以及自身刺穿能力问题；（3）新材料与MEMS的兼容性问题。,微针的分类,目前，用于制作微针的材料有：硅材料（单晶硅、多晶硅、二氧化硅、氮化硅等）、金属、聚合物和玻璃等。按内部结构可分为：空心微针、实心微针空心微针的针尖末端有空腔与之相连，而实心微针没有空腔。实心微针可增加皮肤的渗透性，刺穿细胞膜，将基因、疫苗以释放或渗透的方式传输到血液或细胞中；空心微针可将微量药物、基因、蛋白质或疫苗等生物微粒溶液贮存在空腔中，针尖刺
9、穿皮肤或细胞膜后将空腔中的药物等释放到血液或细胞中。,微针的分类,按微针的针形：锥形、三角形、矛形、梯形、星形按制作工艺可分为：异平面微针和同平面微针。异平面微针的轴或空腔垂直于基底的表面，而同平面微针的轴或空腔平行于基底的表面。同平面微针制备的优势在于可以降低高深宽比结构制备的难度。对异平面微针而言，其特殊的三维结构决定了制备的高难度，但它具有阵列式结构优势，有利于提高微针作用的面积进而提高经皮给药的能力。,制备工艺,目前微针制作工艺主要是硅微加工工艺和LIGA工艺。（1）利用硅微加工工艺制作微针。工艺流程大概有热氧化， 光刻，体硅腐蚀，反应离子刻蚀 等。（2）微针对MEMS 加工来讲是一种
10、高深宽比微结构。目前的微细加工技术中只有少数技术可以获得高深宽比, 其中比较成功的是LIGA 技术。该技术的优点是能够获得具有深宽比高、结构精细、侧壁陡峭、表面平整的微结构。,制备工艺,LIGA工艺：1） 同步辐射深度X射线曝光 作用：利用同步辐射X射线良好的平行性能、高的辐射光 强，将掩膜上的图形转移到有几百微米厚的光刻胶上。 2）电铸 在光刻胶腔体内表面上电镀一层金属薄膜。 方法：以导电的金属基片做阴极，浸入电镀液进行电镀，电解的金属离子淀积在金属基片上，逐渐填满立体模型的空间。 电铸的金属微结构大部分调用Ni。 电铸完成后表面的不平整可用金刚石研磨与抛光技术进行处理。3）塑铸 作用：为大
11、批量生产提供电铸产品提供塑料铸模。 实现：通过金属铸塑板上的小孔将树脂注入副模具的腔体内。等树脂硬化以后，去掉模具就可得到塑料微型模具。,LIGA技术的基本步骤1、X光曝光 2、显影 3、电镀 4、光刻胶脱模 5、真空压塑 6、塑料脱模,制备工艺,制备工艺,图为基于移动LIGA 工艺制作的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微针阵列的原理示意第1 次移动曝光是为了得到如图（a）所示的PMMA 结构显影后光刻胶板上的微结构截面形状与光刻掩模板的形状很相似原因是由于移动曝光（即光刻胶板与掩模板在曝光时相对运动）中PMMA 所累积吸收的X 射线能量（此能量分布在显影后决定三维PMMA 微结构的形状），是由X
12、射线光刻掩模板的吸收体开口大小（即掩模板的形状）决定的X 射线光刻掩模板的黑色部分是金吸收体材料，它遮挡住X 射线由于掩模板图形最尖端部在移动时一直遮挡住X 射线，而PMMA 是正光刻胶，最尖端部由于在移动时一直未曝光而使PMMA保留下来，所以掩模板最尖端部的针锋尖锐度决定了微针阵列的针锋尖锐度第2 次曝光采用的是同一X 射线光刻掩模板，只是旋转90再进行移动曝光，曝光条件与第1 次完全相同，从而在显影后得到微针阵列结构，如图（b）所示,制备工艺,左上图为采用三角形掩模板模拟得到的模拟微针，模拟软件采用MATLAB 。中间的图为带移动光刻胶台的曝光装置。曝光装置包括掩模板支架及驱动台、基板支架
13、及驱动台；两个驱动台分别由马达驱动，计算机控制其分别作X、Y、Z 三维精密运动，X、Y、Z 方向的移动范围均为50 mm，分辨率为50 nmX 光波长为0.15 0.95nm，X 光光刻主要工艺流程包括制备X 光掩模板、洗净PMMA 基板、X 光曝光和显影等几个步骤。右上图 为曝光量为0.06 Ah 时，用三角形掩模板按上述方法制作的微针，显像液为GG 显像液，显影温度为37 ，显影时间为2 h,硅微针,硅材料的性能优异，便于集成化，成本低，制作工艺技术成熟。硅微针主要利用各向同性和各向异性腐蚀（或刻蚀）相结合的工艺制成，有腐蚀法和微模具法。湿法腐蚀或干法刻蚀硅基底形成空腔和针头，再利用固相键
14、合或沟道再填充技术形成封闭的结构，可制成异平面实心微针、异平面空心微针或同平面空心微针；微模具法可制成同平面空心微针。,硅微针,韩国纳米系统工程学院S.S.Yun等人采用多晶硅(110)晶向湿法刻蚀制作了同平面硅微针芯。这个芯包括微针针尖、微通道和载药池，而且还测出了单针尖和五针尖微针穿透鸡脯肉的穿刺力分别是70 N(500 m的偏移)和250 N(2 mm的偏移)。因为这种微针属于同平面微针，利用刻蚀技术制备，由于工艺水平的限制，微针的厚度偏小，因而微针的机械强度有限，不利于重复使用。,硅微针,R L PGassend等人用深度反应离子刻蚀(depth reactive ion etchin
15、g，DRIE)制作了复杂的硅针状结构。这种针是具有高深宽比的针状硅结构，有几百微米的高度，具有亚微米级的锋利凸出结构。由于刻蚀和曝光的不均匀性，制作出的结构跟设计的针结构之间存在较大偏差，除此之外，用刻蚀的方法刻蚀深高宽比的结构对于工艺条件的要求也过于苛刻，不易实现。,硅微针,日本关西大学开展了类似蚊子嘴尖的硅微针结构的模拟与制备技术研究。用电化学刻蚀制作的三维硅尖端表面非常光滑。针是由中央直针和两个外齿针组成，分别模仿蚊子的上唇和两个上颌骨。蚊子的三个动作是由位于针上的压电陶瓷驱动器来完成的，试验证实了这些微针插入的有效性。,异平面实心微针,制作工艺流程如左上图：（1）硅片准备（2）硅片热氧
16、化（3）硅片表面涂胶（4）曝光（5）显影（6）湿法刻蚀二氧化硅膜（7）刻蚀硅（8）湿法腐蚀微柱使之成为微针（9）去除二氧化硅（10）解离和金属化湿法腐蚀过程需要在静态条件下进行，上层溶液比下层溶液的流动性强，因此微柱顶端的反应速度比底部快，从而使微柱的顶端变尖。,异平面实心微针,实心微针不能贮藏药物或基因，不能用于传统的皮下注射，但能机械性破坏皮肤角质层，将DNA 和疫苗成功输送到表皮中，让人体产生强而稳定的免疫反应，而且不舒适感和皮肤的损坏程度少，所以实心微针对未来的透皮注射基因和疫苗有可观的前景，是药物传输发展的一个新方向。,异平面空心微针,图1为利用深反应离子刻蚀（DRIE）、各向异性腐
17、蚀和硅-玻璃键合技术制成了能精确控制将生物物质注入到细胞中的二氧化硅微针。图2为利用三次感应耦合等离子体（FCO）刻蚀，结合各向异性和各向同性刻蚀技术制成了侧面开孔的微针，其针尖非常坚硬且锋利，能顺利进行无痛透皮传输药物；侧面开孔可防止针头被生物组织堵塞；可集成在微流体芯片上， 通过芯片微管道完成流体传输功能。图3的沟道再填充技术和制作原子力显微技术（AFM）探针针头的方法制成了密集微针阵列，该微针的三角形针头尖锐且硬，可利用其微管道表面张力抽取血液样品，与毛细管电泳芯片（CE）相连接后，对人血液中K+，Li+，Na+的离子浓度进行测试的结果与传统方法一样。,同平面空心硅微针,左下图为利用p+
18、型硅的各向异性自停止腐蚀技术制成了集成有微流体管道和微电极的硅微针,并监测了不同化学刺激下猪仔神经反应信号变化情况。右下图为利用类似的技术制作了氮化硅微针，该针头表面集成微加热器可驱动空腔中液体，更利于药物输送。,金属微针,金属坚硬且不易破碎，是良好的微针材料。目前，金属只能利用溅射金属种子层再用电铸成型工艺制成同平面空心微针。日本千叶大学和北海道大学首次在金属表面将旋转曲光激光烧蚀应用于微针制作。金属表面的微针高度大于10 m、尖端的直径小于0.3 m。图为二维5 X 6的微针阵列，微针平均高度10 m、平均尖端直径0.5 m。如果该方法能将微针高度提高到100 m以上，则有助于拓宽这种方法
19、的应用前景。,聚合物微针,PDMS，SU-8光刻胶、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚乙交酯（PGA） 和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等是MEMS技术制备微针的常见聚合物。目前，聚合物只能利用微模具与光刻图形化相结合的工艺制成异平面微针。左下图为利用倾斜式的LIGA技术制得异平面空心PMMA 微针，该微针可进行无痛注射和血液样品抽取。清华大学Ran Liu 等人利用UV-LIGA 技术在玻璃基底上成功制作了中空的SU-8 微针。该微针可键合在玻璃片和聚合物上形成微流体装置进行药物传输。,聚合物微针,PCWang等人采用微模具技术制造中空聚合物微针。他们提出了一种以聚合物为基底结合紫外光刻和复制成型
20、技术制作中空微针的方法。这种聚合物微针的机械性能及强度能否足以支撑其刺人动物皮肤(如猪皮)是它能否成功应用的关键问题。,聚合物微针,上图为韩国科岸技术院制造出了适合经皮给药的生物相容性微针，其设计出了一种由生物相容性聚合物制作的新型低成本微针，制作一维的PMMA微针然后进行装配以阵列化。动物皮肤的药物透皮实验证实没有明显的如发炎和过敏反应的副作用。聚合物微针以其良好的生物性能逐渐得到微针研究者的青睐。聚合物的优点在于其优良的材料特性、易于批量化复制以及材料选择性广。,应用,微针在生物医学上的应用主要集中在3个方面：透皮给药、微电极和流体采样分析与检测。从微针在经皮给药应用上的作用方式分析，主要
21、有4种使用微针的透皮给药的方法：1)使用实心微针刺入皮肤，增加皮肤的渗透性，然后贴皮给药。2)将药物涂在在微针上，然后将微针刺人皮肤，进行给药。3)用含药物的聚合物材料做成微针，然后将微针刺入皮肤。4)通过空心微针注射。,透皮给药,可溶解微针的溶解过程：微针的顶部在10 s中内溶解；微针高度的一半在1 min内消失；15 min可溶解微针的23；1 h后，微针完全溶解。,微电极,电极在生物医学测量工作中有着极为广泛的应用。电极的用途可以分为三大类型：（1）测量生物电 位的电极， 如测量脑电、心电、神经电位、肌肉及皮肤电位的电极;（2）测量某些组织的阻抗;（3）通过电极给一些组织和器官施加电刺激
22、， 从而促使机体的某些部分发生一定变化， 如心脏起搏器中电极、穴位刺激电极等。神经修复器件的研究主要集中在采用可植入微电极提取神经信号，为瘫痪人员，如帕金森、癫痫患者、盲人等提供了与外界的控制与通讯平台。按照微电极材料来分，植入微电极包括金属微丝电极、硅基微电极(硅基微探针)等。微电极的选取主要从生物相容性、制作工艺、减小植入损伤及通道一致性等角度来考虑。,微电极,心电图(ECG)可记录心脏的电活动过程，它对心脏基本功能及其病理研究方面具有重要的参考价值。传统的生物电势电极是由AgAgCl制作的，这种电极有很多缺点：需要皮肤准备；使用电解凝胶很不方便，会给人体带来不适感；一次性，不能重复使用心
23、引。基于微针阵列的微电极可刺穿皮肤的角质层，这样避开了皮肤角质层高阻抗特性，与传统电势电极相比，不要皮肤准备和电解凝胶，使用方便，有利于长期测量使用。利用硅的干法刻蚀制作出了基于微针的电极。微针最外层是氮化硅钝化层，仅在顶部露出金属层，当有脉冲时，顶部金属层发出的电场会在细胞膜脂上开一个口，使电极进入细胞，从而进行电流记录。,实例,Devin V.Mcalllister 等人利用空心硅微针在患糖尿病的老鼠体内注入胰岛素成功降低了血液中葡萄糖浓度，并利用实心硅微针在细胞内进行了药物与基因传输表达。采用反应离子刻蚀技术制备长度为150m的硅实心微针，选用钙黄绿素作为实验药物，结果发现，微针刺入并滞
24、留于皮肤中时，钙黄绿素的经皮渗透速率比未用微针处理时增加了1 000倍；若将微针刺入皮肤10秒钟后移除，该药的渗透速率可增加10000倍。微针移除后的药物渗透速率显著高于微针停留在皮肤时的渗透速率，原因可能是随着微针拔出皮肤，会在皮肤上产生孔道，有利于药物透过皮肤。,实例,富士胶片开发出了只需贴在皮肤上即可将药剂送达体内的“微针阵列” （Microneedle Array）。微针阵列在片材上配置长度为100m2000m的微细突起，可贴在皮肤表面上，利用突起部分使药剂渗透到皮肤中，送达体内。据介绍，突起部分贴在皮肤上时没有注射那样的疼痛感。突起部分为自我溶解型，其中使用的是已被广泛作为注射剂使用的多糖类材料，突起物本身会在数分钟内在皮下溶解，可将其中填充的药剂送达体内。突起部分不在体内溶解的方式存在突起部分折断，残留于体内的危险，而此次的开发品由于突起本身会溶解消失，因此实现了高安全性。,
