1、第四章 肝、肾功能障碍患者的合理用药,2,第一节 肝功能障碍患者的合理用药,肝功能障碍对药动学的影响肝功能障碍对药物反应性的影响肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能障碍的用药原则,3,肝功能障碍对药动学的影响,fu ：药物在血液中未与血浆蛋白结合的分数Q：肝脏的血流量ER：药物随血液流经肝脏时的抽提率CLint：药物的内在清除率,药物血浆蛋白结合率、肝血流量、肝脏内在清除率是影响药物肝清除率的独立因素。,肝功能障碍患者影响药动学的主要病生变化包括：肝血流量减少，低蛋白血症，肝代谢能力降低。,4,急性肝炎：药物血浆蛋白结合率下降；药物清除基本正常或仅轻度降低。,个体间变异程度主要取决于肝细胞损害
2、程度与速度。对乙酰氨基酚过量中毒的患者，出现急性严重肝细胞损伤：半衰期明显延长。药物半衰期2.7 h延长至10-12 h。,5,慢性肝炎与肝硬化：药物生物利用度增大；门-腔静脉血液分流药物血浆蛋白结合率下降；肝脏药物清除率下降。,肝功能障碍：使内源性结合物质如胆红素和胆酸增多，可竞争性将药物从血浆蛋白结合位点上置换下来。,肝硬化患者的肝组织细胞色素P450含量降低，胆汁分泌能力也减小。,6,羧苄西林的半衰期延长：肝肾功能正常时半衰期1hHRS时半衰期24h,肝肾综合征（HRS）：严重肝病时发生的一种进行性功能性肾衰竭。其肾脏缺乏明确的病理学改变，多发生于晚期肝硬化，也见于急性肝衰竭等肝病终末期
3、。药物消除严重受阻，半衰期明显延长。,7,限制性代谢药物,肝清除率与血浆中游离型药物分数成正比，药物经肝代谢清除受限于蛋白结合，这种类型的药物，称为-。肝提取率ER0.7,肝硬化患者若出现门腔静脉血液分流时，将显著增加这类药物的生物利用度。血浆蛋白结合率下降一般不会增加这类药物的清除和总的药物浓度，但血中游离型药物浓度可升高，导致药效增强，因此低白蛋白血症者需调整这类药的剂量。,fu*Clint远大于Q, CLH=Q,9,肝功能障碍对药物反应性的影响,对镇静药敏感性增高：地西泮。常用剂量即可能致肝病患者出现定向障碍，甚至诱发昏迷。对髓袢利尿药的反应性降低：肝病患者常有高醛固酮水平，螺内酯作为肝
4、病患者的主要用药。对ACEI和非甾体类抗炎药引起的急性肾衰竭的风险性增高。,10,肝功能损害与药物清除的关系,1.肝脏疾病严重程度的评估一般采用Child-Puph分级法对肝病严重度进行评估。见P77 。,11,肝严重程度与不同CYP酶活性衰减的关系图4-1P78,肝脏疾病时，药物的清除率随肝病严重程度的加重而降低，但不同的药物代谢酶所对应的内在清除率降低的速度与程度并不一致。CYP2C19和CYP3A4的酶活性下降快而明显，而CYP2D6与葡萄糖醛酸转移酶的活性下降较慢且程度也较小。,2.肝脏疾病严重程度与药物清除的关系,12,肝功能障碍时的用药原则,1.尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒的药
5、物。2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。3.避免选用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活性母药。4.结合Child-Puph分级及有关生化检查，评估肝功能受损程度，参照药物消除对肝功能的依赖度，药物本身及其代谢物的肝毒性大小等因素，平衡选择用药。5.正确解读血药浓度监测结果（考虑血浆蛋白结合率、活性代谢物的影响）。6.充分考虑肝功能障碍时机体对某些药物敏感性的变化。,停药，充分的卧床休息，对肝脏的修复效果更好。,13,第二节 肾功能障碍患者的合理用药,肾功能障碍对药动学的影响肾功能障碍对药效学的影响肾功能障碍患者给药方案的调整,14,肾功能障碍对药动学的影响,吸收分布,胃肠
6、道功能；首过代谢；体液pH值,酸性药物血浆蛋白结合率下降碱性药物血浆蛋白结合率正常或轻度下降,低蛋白血症；代谢产物堆积，竞争位点；白蛋白构象变化。,表4-3 肾功能不同的癫痫患者苯妥英钠血药浓度的比较,苯妥英钠的目标浓度10-20g/ml，因监测的是血药总浓度，故正常的1/2或1/3为肾功不全的标准值。,15,P81肾脏疾病对药物代谢的影响,代谢,16,肾功能障碍对药动学的影响,排泄,药物经肾脏的净排泄量=药物的肾小球滤过量+肾小管分泌量-肾小管重吸收量药物以原形经肾脏排泄的比例；肾功能受损的程度。,肾功能障碍对药动学的影响：主要是排泄降低。,17,肾功能障碍对药效学的影响,肾功能障碍患者对一些药物的反应性会发生变化。对CNS抑制药敏感；发生低血容量的患者对降压药高度敏感；因有出血倾向，抗凝药作用增强；引起钠潴留的药(NSAID)可造成水肿和心衰；常导致高钾，需注意螺内酯、ACEI和补钾的协同胆碱酯酶活性下降，对胆碱酯酶抑制剂更敏感。,18,肾功能障碍患者给药方案的调整P83,剂量D不变，延长给药间隔 r；给药间隔不变，减少剂量Dr。,r = Dr = D,100kr =100k+100*CLcr,k CLcr 已知kr未知,19,
