1、初发精分症药物疗效观察及精分后抑郁的相关因素研究,浙一医院精神卫生科许毅教授,背景,精神分裂症多在青壮年起病 ；程持续进展，致残率高，易复发，社会功能损害 （ 3/4 ）；时点患病率为3 (2001,浙江)病死率低，致残率高，社会功能损害重社会和家庭负担。,研究目的,探讨抗精神病药物对首发精神分裂症的疗效，优化治疗方案，减少病残率和减轻疾病负担。探讨抗精神病药物对首发精神分裂症的神经生化及神经心理的影响。探索抗精神病药物及社会心理因素与精神分裂症后抑郁的关系。了解精神分裂症后抑郁临床的特点、发病机制，为精神分裂症合理治疗提供科学依据。,研究对象,年龄18-35岁，男女不限（住院）；初中及以上文
2、化程度。,精神分裂症诊断标准 (DSM-),A、特征性症状：在一个月内至少存在以下两种症状：妄想幻觉言语紊乱（经常言语离题或言语不连贯）明显的行为紊乱或紧张性行为阴性症状即情感平淡、言语贫乏或意志减退注：如果妄想是怪异的幻觉中听到对本人的行为或思想作实时评论或者两个或多个声音相互交谈，则一种症状即可,精神分裂症诊断标准,B、社交、职业功能失调：从起病以来大部分时间内，一个或多个主要功能方面，如：工作、人际关系或自我照料功能明显低于病前已达到的水平。C、持续时间：症状连续存在至少六个月，这六个月必须包括至少一月(如果得到有效治疗，可少于一个月)符合A项标准（即活动期症状），并且可以包括前驱期症状
3、或残留期症状，在前驱期或残留期可能仅有阴性症状，或A项标准中的两项或两种以上减弱形式的症状,精神分裂症诊断标准,D、排除分裂情感性障碍和心境障碍： （1）在活动期没有重性抑郁发作、躁狂发作或混合发作或 （2）随在活动期有心境障碍发作，但总时间较活动期或残留期总时间为短。E、排除物质滥用、躯体情况：精神症状不是物质或躯体情况的直接生理效应所致。F、与全面发育障碍的关系：如果有孤独症或其它发育性障碍，则只有存在至少一个月突出的幻觉或妄想时诊断。,入组标准,年龄18-35 岁，男女不限；符合DSM精神分裂症诊断标准；有足够的视听水平以完成研究必须的检查；初中以上文化程度。,排除标准,1）排除妊娠或哺
4、乳期妇女，或计划妊娠者2）排除癫痫患者、急性脑血管意外的患者3）排除患严重神经、心、肝、肾、内分泌、血液系统等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病的患者4）排除器质性精神障碍及精神发育迟滞5）排除酒精及药物依赖6）排除有严重自杀观念和行为，不宜以药物治疗患者,中断治疗标准,1）患者依从性差，不能按医嘱服药或不愿遵医嘱服药；2）疗效不佳，需要中断用药治疗者3）患者发生严重不良事件，需要中断用药者4）失访（未能按期前来就诊观察者且不能进行其他方式的随访）,研究设计,多中心、开放、随机、前瞻性研究临床研究观察时间：2 年预计纳入患者例数： 约1800例,研究分组,（1）氯氮平（2）再普乐组；（3）维思通
5、组；（4）维思通口服液组；（5）思瑞康组；（6）维思通针剂。注明：氯氮平、再普乐、维思通、维思通口服液、思瑞康等5组，每个单位每种药物各40例,计200例，9单位共计1800例； 另：维思通针剂约100例，各单位可根据实际情况入组；合计1900例。,主要观察项目（一）,1）一般情况，人口学资料（自制）；2）心理测定：汉密顿抑郁量表（HAMD）、生活事件量表、社会支持评定量表、特质应对方式问卷、自杀态度文卷（QSA）、自杀意念自评量表；神经心理测验：Wisconsin卡片分类测验(WCST) 、韦氏记忆量表（WMS）、STROOP色词测验、连线测验B 和持续操作测验（CPT）,主要观察项目（二）
6、,3）精神病症状评定量表包括：简明精神病症状量表（BPRS）阳性与阴性症状量表（PANSS），副反应量表（TESS），临床总体印象量表CGI，锥体外系不良反应量表(ESRS)；4）辅助检查：心电图、 脑电图、生化全套、甲状腺功能，ACTH+F（8AM，4PM）性激素全套。 NE、5-HT。,实验方法（一）,1) 0、4、8、16、24、32、40、48、72、96 周评定：阳性与阴性症状量表、副反应量表，临床总体印象严重程度量表、锥体外系不良反应量表，汉密顿抑郁量表。2） 0、8周同时记录Wisconsin 卡片分类测验(WCST) 、韦氏记忆量表（WMS）、STROOP 色词测验、连线测验B
7、和持续操作测验（CPT）。（0周：尽量在入组后一周内完成，个别有困难的不能超过2周）,实验方法（二）,3) 0 、48周同时填写自评量表：生活事件量表、社会支持评定量表、应对方式问卷。4) 8、48周同时填写应对方式问卷及自杀态度问卷 5）48、96周，填写经济学问卷（自制）及健康状况调查问卷,实验方法（三）,6)0、4周实验室检查： 生化全套、促肾上腺皮质激素、甲状腺功能、性激素全套，NE、5HT、HVA（随机抽取病例，各单位抽血经初步处理后，标本冰箱保存统一送浙一实验室检测）,首发精神分裂症治疗方案,精分后抑郁入组标准,HAMD17 分，50BPRS减分率75纳入研究对象。对入组后的研究对
8、象进行为期2 月的治疗和观察。,精分后抑郁分组,随机将精分后抑郁患者分为药物治疗组和非药物治疗组 药物治疗组，当HAMD减分率75%，或HAMD7分视为临床治愈，将这些患者再随机分为2组。一组巩固治疗16周后停药;一组持续药物治疗。当非药物治疗组患者HAMD24时，进入药物组治疗。,治疗方案,药物选择:喜普妙、怡诺思 首选喜普妙治疗，治疗无效,换用怡诺思 ，再无效，列为难治性。第二周、第四周效果不明显可根据病情适当增加药量，最大剂量不能超过推荐剂量,观察指标,治疗前后观察指标（如有重复，可合并）精分后抑郁患者入组后2天内完成 WSCT，WCST，STROOP，CPT，连线测验B。每4周评定汉密
9、顿抑郁量（HAMD）、CDSS简明精神病评定量表（BPRS），阳性与阴性症状量表（PANSS），副反应量（TESS），临床总体印象量表CGI，锥体外系不良反应量表(ESRS)，共评定4次后按精神分裂症随访方案随访,对中断研究患者的追踪,对于中断研究患者，应详细记录时间、原因，性质及严重性,病例报告表 说明,CRF表格分两部分，共78页，报告表中所有项目均需及时填写。 本手册分两部分，一部分为药物疗效观察手册，另一部分为精神分裂症后抑郁观察手册，两者配套使用。（如患者符合精神分裂症后抑郁，即按照精神分裂症后抑郁研究方案进行，填写精神分裂症后抑郁观察手册，患者的编号请研究者填写，编号跟精神分裂症入
10、组时一致，研究完成后与精神分裂症病例报告一起保存 ）,病例报告表 说明,研究者在自己填写的表格上签名以示对自己所填写的数据负责 。研究单位编号：浙江大学医学院附属第一医院、浙江省立同德医院、湖州市第三人民医院、绍兴市第七人民医院、宁波康宁医院、温州康宁医院、嘉兴康慈医院、丽水市第二人民医院、台州市第二人民医院编号依次为01、02、03、04、05、06、07、08、09。 医师手册附2007年及2008年日历，请对照日期告知患者下次随访时间,研究中使用的标准：,BPRS减分率（各占25） ；分为4级，无效，好转，显效，痊愈。HAMD减分率（各占25） ；分为4级，无效，好转，显效，痊愈。精分后
11、抑郁；50%17或CDSS6 。,精神分裂症换药 方案,方案1： a维思通、再普乐、思瑞康药物使用无效或出现严重副作用，随机更换维思通片、再普乐、思瑞康中另一种； b氯氮平无效：更换维思通片、再普乐、思瑞康；方案2：除氯氮平外，其余药物换药后治疗无效更换氯氮平 （说明：再次无效，各单位根据情况处理，但应详细记录处理方法，以后评估仍原方案进行。）,进度安排,2007年4月2007年5月收集病例，作为期2年的观察，观察结束时间为2009年5月31日。2008年6月，做第一阶段总结，撰写阶段论文。2009年6月2009年7月，完成数据的整理和统计工作。2009年7月2009年12月，完成所有的论文写
12、作及总结。,不良事件记录（1）,在基线时，记录治疗躯体疾病或精神障碍的药物应用后出现的不良事件如存在换药，请记录原来药物不良事件的发生情况在随后的每次访谈中，记录出现的不良事件 严重不良事件应及时向单位质控员报告，由质控员向项目负债人报告。,不良事件记录（2）,描述：建议尽量使用规范化医学术语描述症状、体征等填写已知的诊断；病人提及该不良事件的时间：在第几次访谈时 出现及缓解时间严重度：请判断该项不良事件的严重程度处理及转归相关性：是否与用药相关怀疑药物是否上报为SAE ( Serious Adverse Event),病例观察表（CRF）填表说明（1）,病例报告表填写应字迹工整，清晰，勿潦草
13、。所有表格和项目均需填写。表中凡有“”的项，请在符合的方框内打 “”。,填写错误更正 表格中任何填写错误不要擦除或涂黑，如有填写错误发生，将错误处划上“；可在错误处上方书写正确内容或选择正确项 。对于任何修改，修改者都请签名并加注日期。如：10mg 10mg 20mg XXX 06xx,病例观察表（CRF）填表说明（2）,病例观察表（CRF）填表说明（3）,尽量不要在CRF上书写医学缩写或代号例如： UTIUrinary Tract Infection 填写合并用药时请尽量给出药物的通用名称，避免使用商品名和缩略语对于不良事件如能给出诊断，请填诊断，不要只填写症状如：“咳嗽、流涕” “上呼吸道
14、感染”对适应症及不良事件请尽量采用专业医学术语,病例观察表（CRF）填表说明（4）,不良事件记录均基于患者主动诉说的情况，请研究者避免做任何暗示性提问如：“是否服药后出现头晕、乏力等情况。”患者主动诉说的不良感受，应该在以后的各次访谈中特别注意追问症状变化情况如中途有访谈缺失情况或患者提前退出观察，请在缺漏的访谈观察栏内注明脱落及脱落原因。,原始记录是重要的临床研究文件原始记录包括 医疗病历（门诊及住院） 理化检验报告单、量表评定结果 方案中规定的记录在CRF上的数据原始记录的形式：书面的和电子的,原始记录,医疗病历中的关键信息,受试者身份（姓名、出生日期、性别，联系方式等）受试者资格：病史、
15、体格检查和确定的诊断（以支持入选和排除标准）如果受试者符合条件入组，请注明受试者符合条件，可入组试验与病人讨论试验并获得知情同意的日期复诊日期、脱落原因、合并用药信息、不良事件,上市药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，该反应与药品应有因果关系。,药品不良反应 (Adverse Drug Reaction, ADR),药品不良事件 (Adverse Events, AE),定义： 病人或临床试验受试者在治疗过程中发生的 任何不利的医疗事件, 该事件并非一定与该药 的使用有因果关系.AE可以是任何不利的和非预期的症状、体征、实验室检测异常、或 疾病，暂时与药品的使用相关连，
16、不论是否与药品有真正的相关性。,ICH-GCP 1.2,不良事件的严重程度评价,轻度: 一过性症状,不影响患者的日常活动 能耐受中度: 症状明显,中度影响患者的日常生活 仍能耐受重度: 相当影响患者的日常生活 不能耐受,与试验药物的相关性：5种无关：AE与药物的使用无相关性。可能无关：AE更可能与另外一种因素相关，如合并用药、伴随疾病；或时间关系提示不太可能有因果关系。可能相关：AE可能由药物引起。其它因素如合并用药或伴随疾病是非决定性的；AE与药物使用在时间上是合理的，因此相关性不能排除,因果关系,很可能相关：AE可能与药物使用有关。时间关系具有提示意义（如去激发证实）。不太可能有另外的解释
17、，如合并用药或伴随疾病。肯定相关：AE已被列为是可能的ADR且不能用其它原因合理解释，如合并用药和伴随疾病。时间关系强烈提示相关性（如去激发和再激发的证实）。,因果关系,因果关系,无关可能无关可能有关很可能有关肯定有关研究者要判断相关性并填写在表上,无相关性,有相关性,与试验药物的相关性,药品严重不良事件 ( Serious Adverse Event, SAE),死亡 危及生命 导致住院或延长住院时间 永久或严重致残,丧失劳动能力 导致先天性畸形,ICHGCP1.50,任何药品剂量下出现的属于下列情况之一的不良事件:,定义:,SAE报告的要求,有效报告必备信息：患者信息药品不良事件报告人信息：研究者,通过传真或,通过电话,XJP临床研究联系人,24小时内,随访报告也应在24小时内报告,SAE报告时限,安全是研究的核心,让我们共同来关注人类的精神家园！,
