1、非酒精性脂肪性肝病与果糖,2014-06-19 中华肝脏病杂志 作者：厉有名,NAFLD概念,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除乙醇和其他明确的肝损伤因素所致、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包括单纯性脂肪变、脂肪性肝炎、肝硬化，是常见的慢性肝病，严重危害着人们的健康。,NAFLD发病情况,NAFLD被认为是代谢综合征在肝脏的一种表现形式，在II型糖尿病的患者中脂肪肝的发病率接近50%，而在肥胖人群中则达到了76% - 90%；脂肪性肝炎在肥胖人群中的发病率约35%，而在病态肥胖同时兼患糖尿病
2、的患者中几乎为100%。,发病因素,NAFLD的发病因素有很多，其中胰岛素抵抗是最重要的原因。此外，药物因素（如类固醇、甲氨蝶呤、胺碘酮、三苯氧胺等）以及营养因素（如快速的体质量减轻、完全的胃肠外营养、代谢疾病如脂肪代谢障碍等）也会引起肝细胞的脂肪变性，从而引发脂肪肝。同时，已有研究结果显示，NAFLD的发生与不良的饮食习惯，尤其是糖类（特别是果糖）的大量摄取有关。,在人体中，果糖通过小肠上皮吸收进入细胞及血液。与葡萄糖的吸收不同，果糖的吸收为非胰岛素依赖，即不会促进胰岛素的分泌。,致病途径,从20世纪60年代起，关于过分摄入果糖引起肝脏疾病(包括NAFLD)的研究已渐有报道。因而果糖在非酒精
3、性脂肪肝发病中的相关机制也逐渐受到关注。理论上的致病途径可分为间接途径：是指过多的果糖摄人可能危害正常的代谢，从而增加了患NAFLD的可能直接途径：可以表述为过量果糖可能造成直接的肝损伤。,一、间接途径,1果糖与代谢综合征：代谢综合征是指肥胖、高血压、高血糖、脂代谢紊乱等代谢异常，是引发心血管疾病的危险因素。而代谢综合征以及与其相伴随的胰岛素抵抗被认为是NAFLD的主要致病原因。,Huang等的研究结果显示高果糖会导致肝脏甘油三脂的积累增加（即肝的脂肪变）、葡萄糖以及酯类的代谢异常以及促炎因子的表达。高果糖会促进甘油三酯的从头合成及释放。为果糖介导的高甘油三酯血症的机制探索提供了新的角度，同时
4、提出果糖的吸收是脂肪疾病的治疗新方向D Angelo等在对大鼠的实验中发现果糖的摄人会导致胰岛素抵抗。,2果糖与肝脏酶调节异常：持续的高果糖摄入会增加肝脏代谢的负担。在肝细胞中，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷转化为1磷酸果糖，因而大量的果糖摄人会因三磷酸腺苷的迅速消耗而给肝脏带来巨大的代谢压力。,3果糖与铜缺乏症：铜是一种具有氧化还原活性的过渡金属，在细胞抗氧化防御、脂质过氧化以及线粒体功能 的执行中有非常重要的作用。铜的缺乏与动脉粥样硬化有着密切的关系，另外还通过氧化还原敏感的信号通路与肪肝浸润密切相关,为了探求铜在果糖诱导NAFLD中的作用，Song等进行了相关的动物实验，他们
5、选取雄性离乳大鼠，分为4组，以饲料铜含量（足量极少量）和饮水果糖含量(w/v)（0/30%）作为变量进行实验。4周后， 检测大鼠肝细胞内铜铁含量、肝脂肪变程度、肝损伤程度以及十二指肠铜转运体-1的含量。,结果显示，喂食果糖会大幅减少肝细胞内铜的含量，同时显著增加铁的含量。通过对天冬氨酸转氨酶和甘油三酯的测定，发现肝脏损伤以及脂肪积累在极少铜和果糖暴露组中大量出现，同时伴随肉毒碱棕榈酰coA表达抑制以及脂肪酸合成明显增加。,除了影响铜的代谢，果糖还会增加铁的吸收与保留，而铁在肝损伤形成或纤维化以及胰岛素抵抗的过程中能与氧自由基反应。,4果糖与褐色脂肪组织：褐色脂肪组织(brown adipose
6、 tissue，BAT)是人体内的重要产热组织，近来也因其与代谢紊乱的关系备受关注。褐色脂肪组织主要存在于两肩胛骨之间，出生后迅速退化，但仍有功能性组织存在于身体各部位。,褐色脂肪组织的含量与人体质量指数及个体脂肪含量有密切的关系，通常情况下，肥胖人群的褐色脂肪组织的含量少于纤瘦人群。褐色脂肪组织的活性还因年龄、性别等而异。Yihnaz等的研究结果显示褐色脂肪组织的存在会降低非酒精性脂肪肝的发病可能。,二、直接途径,1遗传性果糖不耐症与肝损伤：遗传性果糖不耐症是一种由于缺乏果糖二磷酸缩醛酶B而导致的逆行性先天代谢异常疾病。果糖二磷酸缩醛酶B为肝脏内果糖代谢过程中的的关键酶，该酶的缺乏还可导致肝
7、脏对蔗糖、山梨醇的代谢障碍，细胞表现为糖毒性。,通过对74例肥胖患者的研究发现，CML的积累与肝脂肪样变程度、肝脏炎症程度以及炎症标志物PAI-1、IL-8和CRP表达呈正相关。肝脏细胞中脂肪的积累也随着CML合成增加及其受体表达的增加而增多，从而导致NAFLD。,三、总结与展望,众多的证据显示，果糖与NAFLD有着非常密切的关系，主要通过引发代谢综合征、影响肝脏酶的调节等间接途径以及通过积累胞毒的l-磷酸果糖以及糖基化终末产物等直接途径。然而作用方式仍缺乏直接的证据。未来的研究应该致力于将实验、临床研究所得的数据转化为对饮食健康提供建议。此外，体内、体外实验以及遗传学研究应该结合起来，为果糖对非酒精性脂肪肝确切的作用机制提供直接证据。,
