1、Marianne NordsmarkDepartment of Oncology & Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Denmark,生物反应修饰剂在肿瘤中的应用-临床研究,讨论新的放射增敏制剂 评估对肿瘤的作用正常组织毒性从临床应用角度看发展现状,目的,选用哪种制剂?,干扰细胞内信号传导途径分子的不同类型的药物，抗体；反义分子和基因治疗,放射增敏,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因
2、热疗,放射增敏,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗,可用作放射增敏剂的化疗药物,5-FU (5-fluorouracil) 顺铂 吉西它滨 (2-2二氟酯脱氧胞嘧啶核苷 )嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1 - 2.4在体试验1.1 - 3.3,可用作放射增敏剂的化疗药物,5-FU (5-fluorouracil) Cisplatin吉西它滨 (2-2二氟酯脱氧胞嘧啶核苷 )
3、嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1 - 2.4在体试验1.1 - 3.3,可用作放射增敏剂的化疗药物,吉西它滨注射后 24 小时达最大效应急性正常组织损伤为剂量限制性晚期正常组织损伤未见报道可见I and II 期临床报道，但无 III 期临床试验，因此，尚不能作为推荐与放疗同步应用,放射增敏,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗,凋亡信号传导途径,Duiker et al.
4、2006,11,与放疗合用的凋亡调节手段,Vink et al. 2004 - 2008,Zerp et al. 2007,Verbrugge et al. 2006 - 2007,Control,口服perifosine对肿瘤的作用,凋亡调节 临床前期试验,Vink et al. Clin Cancer Res 2006,Control,凋亡调节 临床前期试验,肿瘤对局部放疗的反应,对原理的证实: 放疗或者perifosine单用均仅导致肿瘤生长延迟，而联合应用则可导致肿瘤完全消退,凋亡调节 临床前期试验,out,细胞膜,存活细胞,PS,SM,in,PC,Adapted from: van
5、Blitterswijk et al. 2002,在体凋亡显像 ：Annexin V 放射性核素显像,CT,TAVS,Merge,Before,After,Annexin V 放射性核素显像: 头颈部鳞癌(chemorad),完全消退,完全消退,Before,After,MRI,TAVS,Merge,放射诱导的凋亡 使用99mTc-Annexin V 摄取 (U) 预测肿瘤对放疗的反应,Kartachova et al. 2008,-1,0,1,2,PD,SD,PR,CR,NSCLC (n=15) Lymphoma (n=27)HNSCC (n=5),r2 = 0.86p 0.01,U,Res
6、ponse,放射增敏,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗,以突变或上调的受体作为治疗靶点,Harrari et al. Seminars in R.O 2005,Small molecules,以 EGFR 作为治疗靶点EGFR的表达水平是头颈部鳞癌放疗疗效的预后因素,Ang et al., Cancer Res 62: 7350-7356, 2002,control,C225x1,18Gy,C225x1+18Gy,C225
7、x3,C225x3+18Gy,Milas et al., Clin. Cancer Res. 6:701, 1999,C225 (Cetuximab/Erbitux) 在放射治疗裸鼠A431细胞移植瘤中的作用,EGFR 抑制剂的临床研究,在头颈部肿瘤中，临床试验(I,II, III期) 正在进行毒性包括皮疹，粘膜毒性以及发热,Zalutumumab - Late skin toxicity after acc RT,Day 14 Day 19 Day 26,Eriksen Radioter Oncol 2009,分层K氏评分:90-100 vs. 60-80区域淋巴结:Negative vs.
8、 Positive大体肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放疗分割方式:同步加量vs. 日一次vs. 日二次,Arm 2 (放疗+E)放疗 + Cetuximab, 每周方案,EGFR 抑制剂 (Cetuximab) 与放疗在头颈部鳞癌的联合应用 - III 期临床试验设计,RANDOMIZE,Arm 1 (RT)放疗,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,日一次 70.0 Gy in 35 fx 2.0 Gy/fx; 5 fx/ wk for 7 wk日二次 72.076.8 Gy in 6064 fx 1.2 Gy/fx; 10 fx/wk for 6.
9、06.5 wk同步加量72.0 Gy in 42 fx 32.4 Gy; 1.8 Gy/fx; 5 fx/wk for 3.6 wk上午剂量: 21.6 Gy; 1.8 Gy/fx; 5 fx/wk for 2.4 wk下午剂量: 18.0 Gy; 1.5 Gy/fx; 5 fx/wk for 2.4 wk,放疗分割方案,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,Cetuximab 与放疗合用可提高进展期头颈部肿瘤的局部区域控制率与总生存,Bonner et al. NEJM 2006,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,Radiati
10、onCetuximab + RTp-valueNumber of patients213211Survival 2 yr55%62%0.02 3 yr44%57%Locoregional control 1 yr59%69%0.02 2 yr48%56%,Cetuximab 与放疗合用可提高进展期头颈部肿瘤的局部区域控制率与总生存,Lynch et al., N Engl J Med, 2004Paez et al., Science, 2004,EGFR 突变与Gefitinib/Tarceva在NSCLC中的疗效相关,以肿瘤脉管系统为靶点,癌前病变,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管形成,微小转移,
11、转移灶生长,血管生成改变,血管生成在肿瘤发展进程中发生作用的时期,抑制血管生成药物 (AIAs) 以血管生成过程为靶点破坏血管的药物 (VDAs)毁坏肿瘤血管，影响血流,以肿瘤脉管系统为靶点,VEGF是肿瘤血管生成过程中的重要介体Bevacizumab (Avastin) 一种嵌合单克隆抗体，以VEGF为靶点，抑制肿瘤血管生成推荐的作用模式:诱导已有的微脉管系统退变 (“修剪”)抑制新生血管形成使参与脉管系统“正常化”，并直接作用于肿瘤细胞,以血管内皮生长因子为靶点 (VEGF),“血管窗” 小鼠模型在种植肿瘤细胞并诱导缺血后的新生血管形成,种植后天数,1,6,9,种植前,Control,An
12、ti-VEGFtherapy,Osusky KL, et al. Angiogenesis 2004;7:22533,抑制VEGF的效应抑制新生血管形成,Patient 2,Ulcer,Patient 3,Ulcer,Patient 4,Ulcer,Patient 5,Ulcer,Patient 6,疗前,给药后12天,给药后7周的手术标本,Patient 1,Ulcer,bevacizumab (Avastin)在直肠癌患者中的新辅助治疗：I期临床结果,Bevacizumab 5 mg/kg,Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:1457Willett CG,
13、 et al. J Clin Oncol 2005;13:81369,抑制血管生成药物 (AIAs) AIAs + RT (相加效应) 临床前期研究破坏血管药物 (VDAs)Combretastatin A-4 disodium phosfate + RTII期临床试验,针对肿瘤脉管系统的靶向治疗与放疗联用,N Eng J Med 2005; 352:997-1003,MGMT启动子甲基化在胶母细胞瘤病人生存中的预后作用,MGMT基因沉默可改善放疗与替莫唑胺联合治疗的疗效,讨论新的放射增敏药物 评估肿瘤疗效正常组织毒性临床应用进展,目的,讨论新的放射增敏药物评估肿瘤疗效正常组织毒性 临床应用进
14、展,目的,GemPFXPerifosineCelecoxcibC225(cetuximab)Clinical formulationyesyes yesyesyesApproved yesyes yesyesyesPatentedyes no noyesyesClinical phase aloneIIIIII IIIIIIIIPhase with RT IIIII ISite with RTvariousbrain, NSCLC various solidAnyH&N H&N, breast cancersSchedule establishedyesyesyesnot knownyes,临
15、床资料总结,Horsman et al IJROBP 2006; 64:551-561,PFX:pentoxifylline,PR-350AQ4NCA4DP ASO GDEPT RMGTClinical formulationyesyesyesyesnonoApproved yesyesyesnononoPatentedyesyesyesyes?noClinical phase aloneIIIIIIInonoPhase with RTIIIIIInononoSites with RTpancreasesophagusvariousnonenonenoneSchedule establishe
16、ddaily?Weeklynonono,临床资料总结,Horsman et al IJROBP 2006; 64:551-561,GEM: gemcitabinePFX: pentoxifylline PR-350 & AQ4N: a bioreductive drug CA4DP: vascular disrupting agentASO: Antisense oligonucleotidesGDEPT: gene directed enzyme prodrug therapyRMGT: radiation-mediated gene therapy,临床应用的放射增敏方法,化疗药物放射增敏
17、吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2 血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧 基因热疗,临床应用的放射增敏方法,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗,临床应用的放射增敏方法,化疗药物放射增敏吉西它滨, 顺铂, 5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体 环氧化酶-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗,大量生物制剂即将进入临床临床前期试验显示具有较大的提高肿瘤控制率和降低正常组织损伤的潜能初步临床结果证实了放疗中应用分子靶向治疗的原理病人随访包括正常组织损伤至关重要对作用机制以及疗效的正确理解非常重要选用恰当的模式和观察重点很重要就个体化治疗而言，病人群体的选择非常重要,生物反应修饰剂与放疗与未来临床试验相关的因素,
