1、抗栓治疗的理论与实践,吉林大学中日联谊医院 贺玉泉,提纲,凝血机制的新认识抗栓治疗药物,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,典型血管的剪切率,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板,动脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主,血栓的类型,动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗
2、为主,血栓形成的主要参与者,内皮是血栓形成的主导者,复杂的、高度调节的生理过程保持血管中的血液呈液体状态防止管壁损伤导致血液丢失,10,止血的 4个阶段,血管收缩初级止血 (止血栓的形成)-血小板主导作用次级止血 (激活因子 稳固血凝块) -凝血酶促级联反应纤维蛋白溶解 (血凝块溶解),Dailey, John F, Daileys Notes on Blood; 4th Edition: pp 98-130,血管收缩 初级止血 凝血 纤维蛋白溶解,11,血栓的形成 血管收缩,12,血栓的形成 血小板粘附与聚集,单纯血小板活化的局限性 -凝血系统活化有利于持久性血栓的形成,XIa,IXa,VI
3、Ia - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,对经典的凝血瀑布的质疑,XIIa,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,血小板激活,凝血机制的新认识 -凝血酶与血小板活化,内源性凝血系统,外源性凝血系统,单纯凝血系统活化的局限性 -血小板提供凝血平台,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency
4、 Medicine. 2008(34)4: 417-428,35 X 109,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板激活,19,生理性抗凝物质,ATIII (抗凝血酶III) 抑制 IIa, Xa活性TFPI（组织因子途径抑制剂） 抑制VIIa-TF活性，抑制Xa生成蛋白C 、蛋白 S 抑制a和 a因子的活性肝素：增强ATIII作用,20,纤维蛋白溶解,tPA 尿激酶 PA,Dailey, John F, Daileys Notes on Blood;
5、 4th Edition: pp 98-130,血管收缩 初级止血 凝血 纤维蛋白溶解,21,提纲,凝血机制的新认识抗栓治疗药物,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类及抗凝治疗,XIIa,血小板激活,抗栓治疗靶目标包括凝血酶、血小板和纤维蛋白,组织因子,血浆凝血级联反应,促凝血酶原,凝血酶,纤溶酶原,纤溶酶,血栓,血小板聚集,GP IIb/IIIa构象激活,胶原,血栓素A2,ADP,AT,阿司匹林,氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,GP IIb/IIIa抑制剂,比伐卢定,Fa
6、ctorXa,LMWH肝素,磺达肝癸钠,TRA,抗血小板治疗,抗凝治疗,AT,ACS的口服抗血小板药物发展历程,ESC Guidelines UA/NSTEMI 2007:C,D,FDA批准的口服抗血小板药物,1988年FDA批准 抗血小板基石，剂量过大可能增加出血风险,1991年FDA批准 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 副作用明显：尤其中性粒细胞减少、血栓性 血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 2001年中国上市，ACS常用药物之一,2009年FDA批准 P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 快速起效，更强血小板抑制,2011年FDA批准 P
7、2Y12受体拮抗剂，与血小板可逆性结合 快速起效，更强血小板抑制，主要出血 与氯吡格雷相当,ACCF/AHA 2013 STEMI指南推荐阿司匹林仍然是双抗治疗的基础,26,ACCF/AHA 2013 STEMI指南依旧推荐PCI术后的双抗治疗是在使用阿司匹林的基础上选用一种P2Y12抑制剂,2013年STEMI指南,2009年STEMI指南,J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-2241,Circulation. 2012 Dec 17. Epub ahead of print,阿司匹林外的抗血小板治疗目前未获准常规用于稳定性心绞痛,National Clin
8、ical Guideline Centre (NCGC) stable angina 2011,明确指出:氯吡格雷和双嘧达莫未获准用于稳定性心绞痛,氯吡格雷仅为阿司匹林的替代治疗,英国稳定性心绞痛指南（NCGC）2011,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,TRITONTIMI 38研究的疗效终点,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,普拉格雷组与氯吡格雷组相比，显著降低心血管死亡、心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点；但心血管死亡率和非致死性卒中两组间无明显差异。,CV-1303-Br-01
9、02 有效期至2014年3月,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,TRITONTIMI 38研究的安全性终点,普拉格雷显著增加出血风险,CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月,N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO研究的疗效终点,替格瑞洛显著降低心血管死亡和心肌梗死的发生率,CV-1303-Br-0102 有效期至2014年3月,替格瑞洛大出血风险与氯吡格雷相当,PLATO研究的安全性终点,N Engl J Med 2009;361:1045-57,CV-1303-Br-010
10、2 有效期至2014年3月,循证医学证据汇总,如出现胃肠道出血可联合PPI，但不宜替换为氯吡格雷,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识指出：,对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI）,使用阿司匹林出现胃肠道出血者不推荐氯吡格雷作为替代治疗,中华内科杂志.2009.48(7):607,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,抗凝药物的分类,抗凝药物的发展历程,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口
11、服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,40年代华法林进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,X
12、a,依赖AT,1920s，美国中西部家养牛群因食入变质甜苜 蓿而出血，KP Link 从中提取出香豆素 1941年人工合成华法林，作为杀鼠剂上市 1954年华法林被批准用于临床,华法林抗凝机制（抑制肝脏合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,华法林,Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237,华法林,有效（当INR 最佳时）口服无肝素诱导血小板减少症风险,给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药需进行抗凝功能监测起效缓慢药代
13、学不明确，治疗窗狭窄与食物和药物相互作用多出血并发症,优点,不足,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类,- 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用- 大多有诱发HIT的风险- 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强,抗凝药物的分类,2002年磺达肝癸钠进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,X
14、a,IIa,IIa,Xa,依赖AT,磺达肝癸钠作用机制与其它肝素比较,ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,比伐芦定,比伐芦定为 20 个氨基酸的肽类药物，是凝血酶的直接抑制剂：能与游离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性结合
15、比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的 抗凝效果可预测，而且耐受性极佳比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关，相关系数（r）分别为 0.77、0.73和 0.8（P0.001),44,2013 ACCF/AHA STEMI指南,进一步指出：,无论PCI之前是否使用过肝素，使用比伐芦定都为最优先级别推荐（IB）,46,低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,ATIII,ATIII,IIa,Xa,使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗
16、IIa比=34:1,香豆素类：华法林 凝血因子间接抑制剂 肝素类 凝血因子直接抑制剂,与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发HIT的风险- 单一因子靶向性抗凝活性,2004年口服凝血酶抑制剂进入临床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,华法林,低分子量肝素,静脉直接凝血酶抑制剂,口服直接Xa抑制剂,口服直接凝血酶抑制剂,静脉间接Xa抑制剂,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依赖AT,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,Xa因子
17、抑制剂,纤维蛋白原,Factor IIa(凝血酶),纤维蛋白,Factor II(凝血酶原),因子Xa是共同凝血途径的第一步抑制因子Xa可抑制凝血酶爆发式生成,Xa,因子Xa抑制剂与凝血酶抑制剂的比较,抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制剂停药后不会导致“反弹”现象2-4Xa 因子抑制剂治疗窗宽5抑制Xa 因子不影响初级止血6Xa 因子作为一个高度专一的靶点，凝血以外的作用有限（仅有促凝和促炎作用）,1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,小结：不同类型抗凝药物的优点比较,谢谢,
