1、2011-12,易栓症的诊断思路,北京协和医院血液科赵永强,易栓症 由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而易发生血栓栓塞的疾病或状态。,VTE患者,易栓症诊断思路,易栓症 血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞 静脉血栓栓塞症(VTE) = 深静脉血栓(DVT) + 肺血栓栓塞(PTE),PTE: 致死性或远期并发症严重的疾病,DVT远期并发症,时间 深静脉血栓 肺栓塞,VTE患者,易栓症临床筛查,易栓症诊断思路,VTE初发年龄较早(40岁)有VTE家族史(尤其两位或以上亲属)复发性VTE少见部位：颅内、腹腔(肠系膜、门脉、肾)妊娠期血栓形成无诱因VTE,这些人群
2、应考虑存在遗传性易栓症！,常见的遗传性易栓症,一、遗传性抗凝蛋白缺陷 1. 抗凝血酶缺乏(AT缺乏) 2. 蛋白C缺乏(PC缺乏) 3. 蛋白S缺乏(PS缺乏) 二、遗传性凝血因子缺陷 1. 抗活化的蛋白C症(APC-R) 2. 凝血酶原G20210A 3. 遗传性凝血因子(FI、II、VII、VIII、IX、X、XI、vWF)水平升高（高于95正常上限值） 4. 异常纤维蛋白原血症 5. 凝血因子XII缺乏,遗传性易栓症,三、遗传性纤溶蛋白缺陷 1. 异常纤溶酶原血症 2. 组织型纤溶酶原活化物(tPA)缺乏 3. 纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多四、血型 非O型血五、遗传性代谢缺陷
3、 1. 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 677T （高同型半胱氨酸血症） 2. 富组氨酸糖蛋白增多症,遗传性易栓症,抗凝蛋白缺乏,其他/未明,APC-R(Genetic defect?),FV Leiden凝血酶原缺陷,中国汉族亚洲其它国家,高加索人,其他/未明,抗凝蛋白缺乏,VTE患者遗传性易栓症的检出率,易栓症临床筛查,VTE患者,遗传性易栓症,遗传性易栓症实验室检测,易栓症诊断思路,遗传性易栓症常用检测项目 PT、aPTT、TT、Fib、D-二聚体 空腹同型半胱氨酸蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC-RFVIII:C、vWF:Ag (FXII?)F V Leiden 凝血酶原G2
4、0210A,抗原测定?,国内大多医院,国内部分医院,国外部分医院,遗传性易栓症检测注意事项不应在血栓急性期进行因子的功能性检测（检测DNA的实验除外）： 急性期送测在不适当送检的常见原因中占42.5% (Int J Lab Hematol. 2011 ) 不应在急性期送检的理由：因消耗或急性炎症，急性期几种凝血成分一过性降低或升高，包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶（AT）和多种凝血因子。急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果。,遗传性易栓症检测注意事项2. APC-R第二代检测方法 不受肝素或华法林抗凝的影响。3. 肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶和狼疮抗凝物4. 华法林抗凝下不宜检测PC和
5、PS 可于抗凝疗程结束，停用华法林12周后检测PC，4-6周后检测PS。,遗传性易栓症检测注意事项5. 分析结果 需除外获得性影响因素,VTE患者,易栓症诊断思路,一、易栓疾病 1. 抗磷脂综合征 2. 恶性肿瘤(含隐匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 获得性抗凝蛋白缺乏 6. 获得性凝血因子水平升高 7. 急性内科疾病(CHF、 严重呼吸疾病等) 8. 炎性肠病,二、易栓状态 1. 年龄增加 2. 血栓形成既往史 3. 长时间制动 4. 创伤及围手术期 5. 妊娠和产褥期 6. 口服避孕药及 激素替代疗法 7. 肿瘤放化疗 8. 中心静脉插管 9. 使用造血生长因子,易栓症临床
6、筛查,遗传性易栓症,常见的获得性易栓症,易栓症临床筛查,VTE患者,获得性易栓症,获得性易栓症实验室检测,易栓症诊断思路,遗传性易栓症,一、易栓疾病 1. 抗磷脂综合征 2. 恶性肿瘤(含隐匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 获得性抗凝蛋白缺乏 6. 获得性凝血因子水平升高 7. 急性内科疾病(CHF、 严重呼吸疾病等) 8. 炎性肠病,VTE与抗磷脂综合征,VTE合并血小板减少依赖磷脂的体外凝血试验凝血时间延长，需想到APSACA、LA、2GP1三种常用APS检测组合也只能覆盖80左右的APS不能凭一次检测结果诊断或排除APS,易栓症临床筛查,VTE患者,获得性易栓症,获得性易
7、栓症实验室检测,易栓症诊断思路,遗传性易栓症,一、易栓疾病 1. 抗磷脂综合征 2. 恶性肿瘤(含隐匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 获得性抗凝蛋白缺乏 6. 获得性凝血因子水平升高 7. 急性内科疾病(CHF、 严重呼吸疾病等) 8. 炎性肠病,VTE患者是否应进行肿瘤筛查？,国外有学者提出：未明原因的VTE或血栓性静脉炎，应常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤，项目一般包括： 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。,VTE患者是否应进行肿瘤筛查？,1. 肿瘤筛查的有些操作为有创性；2. 结果假阳性会给患
8、者带来精神负担；3. 筛查的费用较高。 因此，未明原因的VTE患者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟。,易栓症临床筛查,VTE患者,获得性易栓症,获得性易栓症实验室检测,易栓症诊断思路,遗传性易栓症,一、易栓疾病 1. 抗磷脂综合征 2. 恶性肿瘤(含隐匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 获得性抗凝蛋白缺乏 6. 获得性凝血因子水平升高 7. 急性内科疾病(CHF、 严重呼吸疾病等) 8. 炎性肠病,骨髓增生性疾病,1. 真性红细胞增多症 原发性血小板增多症 原发性骨髓纤维化 慢性髓细胞白血病2. 血常规及血涂片 骨髓涂片/骨髓活检 染色体/融合基因(JAK2 V617F、BCR/A
9、BL),易栓症临床筛查,VTE患者,遗传性易栓症,获得性易栓症,遗传性易栓症实验室检测,获得性易栓症实验室检测,易栓症诊断思路,易栓症危险度分析,遗传性易栓症的VTE相对危险性比较危险因素LETS LITE 回顾研究前瞻研究 FV Leiden纯合子 80 24 FV Leiden杂合子8.13.7 凝血酶原G20210A 2.8 1.9 抗凝血酶缺乏 5.0 Not done 蛋白C缺乏 3.1 3.4 FVIII水平升高 4.8 2.6 纤维蛋白原水平升高 4.0 0.9 FIX水平升高 2.8 Not doneFXI水平升高 2.2 Not done FV水平升高 1.3 1.2 FVI
10、I水平升高 0.8 2.4 TAFI水平升高 1.7 1.6 D二聚体水平升高2.5 3.1 同型半胱氨酸水平升高2.5 1.5 LETS: Leiden Thrombophilia Study;LITE: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology;TAFI: thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,获得性易栓症的VTE相对危险性,VTE年发生率 按年龄和性别,获得性易栓症的VTE相对危险性,获得性易栓症的VTE相对危险性,抗磷脂抗体阳性血栓发生率： 约3040%静脉血栓危险性：
11、比正常人高约10倍血栓类型: VTE (DVT+PTE) 约占70% 动脉血栓: 缺血性脑卒中 冠状动脉血栓形成 周围动脉闭塞,抗磷脂抗体的VTE危险度,LA416倍ACA2.5倍2GPI？研究的主要局限性： 缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究 多数研究的血标本取自血栓事件后， 未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性。,In conclusion, in this general population sample elevated anticardiolipin antibody levels was not a risk factor for subsequent venous thrombos
12、is.,获得性易栓症的VTE相对危险性,多种易栓因素并存危险度增高存在一种以上遗传性易栓因素 FV Leiden + 蛋白C 缺乏：相对危险性明显增高 FV Leiden + 非OO血型：与非FV Leiden + OO血型相比，血栓危险性升高 23倍 单独非OO血型 OR 1.7 单独FV Leiden OR 4.6,多种易栓因素并存危险度增高一种遗传性易栓因素 + 一种获得性易栓因素FV Leiden杂合子+口服避孕药，危险度增高约34倍单纯FV Leiden杂合子妇女危险度增高47倍 单纯口服避孕药危险性增高3倍 FV Leiden+绝经后激素替代，危险度增高约10倍， 其年危险性大约为
13、1%，而健康女性仅为0.1%,多种易栓因素并存危险度增高,多种易栓因素并存危险度增高一种以上获得性易栓因素 肥胖绝经后激素替代,易栓症危险度分析的临床意义对于VTE患者长疗程抗凝的指证一种以上危险因素(不包括同型半胱氨酸升高)抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏 抗磷脂抗体综合征获得性危险因素持续存在 反复发作的VTE D-二聚体居高不下少见部位VTE较强血栓形成家族史,易栓症危险度分析的临床意义 对于VTE患者抗凝的强度低强度华法林抗凝： INR目标值1.52.0，适用于只有单一弱危险因素，或未找到危险因素患者。高强度华法林抗凝： INR 2.03.0，适用于单一强危险因素；多种弱危险因素；男性
14、患者（血栓复发的危险性高于女性）；,易栓症临床筛查,VTE患者,遗传性易栓症,获得性易栓症,遗传性易栓症实验室检测,获得性易栓症实验室检测,易栓症危险度分析,易栓症诊断思路,复发风险评估,易栓症筛查与血栓复发预防,There are currently no randomized controlled trials or controlled clinical trials that have assessed the benefit(s) of testing for thrombophilia on the risk of recurrent VTE,JTH, 2010, 8: 11911
15、192,VTE复发的遗传性危险因素,VTE复发的遗传性危险因素* LETS研究组 初发DVT 474名, 年龄小于70岁, 中数随访期7.3年 监测项目：FVIII、FIX、FXI、纤维蛋白原、同型半胱氨酸、PC、PS、AT、F V Leiden、凝血酶原20210A 结果：纤维蛋白原升高、抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏与复发危险性的升高有关，相对危险性分别为1.7和1.8* 一项在血栓家族中的随访研究：中数随访期5.6年， 抗凝蛋白缺乏者的VTE复发率最高，每年10.5%， F V Leiden最低，每年3.5%,VTE复发的临床危险因素肿瘤相关性VTE抗磷脂抗体综合征特发性VTE：年复发
16、率可达7%10%以PTE起病男性血栓家族史静脉超声残留异常D-二聚体水平居高不下,VTE复发的临床危险因素,VTE复发的临床危险因素,不同声音：筛查不能降低复发,研究的局限性未相应延长或加强抗凝治疗只检测常见易栓因素？个体易栓因素的影响？失访,J Thromb Haemost 2008; 6: 14747,易栓症临床筛查,VTE患者,遗传性易栓症,获得性易栓症,遗传性易栓症实验室检测,获得性易栓症实验室检测,易栓症危险度分析,复发风险评估,易栓症诊断思路,家族成员易栓症筛查必要性评估,易栓症家庭成员筛查 有争议的话题,有易栓缺陷的亲属，无血栓发作：处于血栓危险阶段时采用预防性抗凝，可降低VT的
17、发生率；有易栓缺陷的女性亲属：避免口服避孕药或绝经后激素疗法，可降低VT危险性。妊娠期抗凝？ 至少应对高危遗传性易栓症者的亲属 进行检测。,Blood 2009 113: 5314-5322,易栓症(主要指遗传性)检测的主要不利之处,1. 有时会给患者带来错误信息，造成精神压力：检测结果错误;检测报告有误;实验自身误差造成误诊或漏诊;接受维生素K拮抗剂的患者或者维生素K缺乏症患者诊断PC或PS缺乏时;接受维生素K拮抗剂 (可增加AT浓度) 的患者排除AT缺乏时;,易栓症(主要指遗传性)检测的主要不利之处,仅凭一次检测结果诊断PC、PS或AT缺乏;用急性VTE或其他疾病时的血标本诊断或排除任何一
18、种易栓症;仅凭一次检测的结果诊断抗磷脂综合征;选用了不恰当的检测项目。2. 社会歧视：有遗传缺陷者在申请 医保或寿险时可能会受到歧视。,易栓症临床筛查,VTE患者,遗传性易栓症,获得性易栓症,遗传性易栓症实验室检测,获得性易栓症实验室检测,易栓症危险度分析,复发风险评估,易栓症诊断思路,家族成员易栓症筛查必要性评估,抗凝治疗的并发症,维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂 肝素类凝血因子直接抑制剂,优点与不足,维生素K依赖因子半衰期II72 hVII 6 hIX24 hX48 hPC12 hPS24 h,华法林高凝并发症,口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，
19、药物才显效。开始起效：-25h达峰时间：36-72h维持时间：45d,华法林高凝并发症,抗凝蛋白(蛋白C和蛋白S)受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向,华法林高凝并发症坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。 90病例为妇女，常发生在服药210天后。静脉血栓形成,预防应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目标值（至少57日）。房颤患者？,出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,出血并发症,华法林出血
20、并发症,预防监测与调控INR处理轻度出血：单纯停药INR明显延长、严重出血： - 停药 - 补充凝血因子(PCC、FFP) - 中和华法林(VK),对维生素K纠正华法林过量的评价仍需长期口服抗凝者尽量不用。给药剂量和途径： - 静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。 - 口服：12.5 mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。 - 皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。,药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血,药代特点与不良反应,华法林耐药,VKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑
21、制，如复合物中的谷胱甘肽-S-转移酶基因突变，导致谷胱甘肽-S-转移酶活性降低。,肝脏过度表达calumenin，抵御华法林的作用。,遗传性,处理增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂,华法林耐药,获得性,患者未服药,外源性维生素K摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少，如：在鼠类CYP3A2 mRNA表达减少。,药物相互作用,某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。,合并用药食物不同批号的药物,药物过量或剂量不足,影响华法林代谢的药物,与华法林竞争与白蛋白结合的药物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝促进华法林与受体结合的药物
22、奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，游离华法林，抗凝CYPP450酶诱导剂 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝CYPP450酶抑制剂 氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，华法林代谢，抗凝,影响华法林代谢的药物,抑制华法林吸收 有些调脂药、肠内营养剂 (蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度)原因不明 硫唑嘌呤 (华法林剂量需增加34倍)、柳氮磺胺吡啶 (增强华法林抗凝作用),每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核INR,华法林耐药 外源性维生素K摄入增多,配方奶粉：维生素K1一般在2050微克/100克奶粉； 维生素营养
23、药：善存 (20微克/片)；维他利匹特 (150微克/10毫升)； 肠内营养：维生素K1含量一般在2050微克/100克干粉。,一次补充维生素K 500微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查INR。,妊娠服用华法林的并发症,华法林胚胎病(胎儿华法林综合征)妊娠早期（612周）易发生，发生率可达6.4%。临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良和/或骨骺点状钙化，可发生颅内出血。,意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通肝素或LMWHs。计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或LMWHs。,妊娠服用华法林的并发症,妊娠后期：可服用华法林
24、，但尽量不用。若临产前仍服用，胎儿出血的风险较大。哺乳期：服用华法林对足月儿是安全的。 出生前接触过香豆素类抗凝药的儿童有神经系统功能轻微障碍的危险，而且智商较低(IQ 80)。,维生素K拮抗剂 香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂 肝素类直接凝血因子抑制剂,优点与不足,优点与不足,优点与不足,肝素类的主要不良反应(1) 出血 为最常见副作用，主要因药物过量所致。监测APTT/FXa；鱼精蛋白中和。(2) 过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮类喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。(3) 长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。长期用药适时过渡到口服抗凝。(4) 血小板减
25、少（HIT）。,凝血因子间接抑制剂 肝素类凝血因子直接抑制剂,香豆素类：华法林,- 依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用大多有诱发HIT的风险非口服给药- 随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强,凝血因子间接抑制剂 肝素类凝血因子直接抑制剂,与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比- 不依赖体内的抗凝血酶- 无诱发HIT的风险- 单一因子靶向性抗凝活性,香豆素类：华法林,达比加群 - 直接IIa抑制剂,达比加群,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivaroxaban)直接Xa因子抑制剂：不依赖AT,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,第一个直接FXa抑制剂 抑制游离的和与纤维蛋白 结合的FXa 口服，一日一次 快速起效（24h达峰） 固定剂量 无需监测 不受食物影响,理想抗凝药物应具备的特点,不同类型抗凝药物的优点比较,谢谢！,
