1、急性肺栓塞抗栓治疗,国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院何建国,发言提纲,一、肺栓塞的溶栓治疗二、肺栓塞的抗凝治疗三、新型抗凝药物,急性肺栓塞概述,急性肺栓塞（APE）是一个临床相对多见的心血管急症。肺动脉血管床栓塞可能导致急性威胁生命但最终又具有潜在逆转可能性的右心功能衰竭。,急性肺栓塞治疗,依据APE的临床表现，制定个体化治疗方案分为两个阶段：初始治疗作为二级预防的长期抗凝治疗主要目标：恢复闭塞肺动脉的血流以挽救生命，或者预防潜在致命性栓塞的再发。主要措施包括溶栓治疗、抗凝治疗、介入治疗及外科手术等。,APE危险分层,a: 当存在休克或低血压时，不必检测右心室功能不全/心肌损伤指
2、标，已可归类为高危患者。,一、肺栓塞的溶栓治疗,溶栓治疗循证医学证据,多项随机试验一致显示，溶栓治疗可迅速溶解血栓栓塞造成的血管闭塞，并对改善血流动力学指标有益。 一项早期小规模试验显示，链激酶治疗72小时后，心指数增加80%，肺动脉压力降低40%。纤维蛋白溶酶原激活剂意大利多中心研究2显示，连续血管造影显示重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rtPA）100mg，2小时静滴后，血管阻塞减轻12%，而肝素组患者未发现任何变化。rtPA使肺动脉压降低30%，心指数升高15%。其中一项最大的溶栓治疗试验表明，rtPA溶栓治疗3小时后，行超声心动图检测发现患者平均右室舒张末容积显著缩小。,溶栓治疗循证医
3、学证据,USPET试验（即尿激酶-链激酶PE试验），尿激酶、链激酶静滴12-24小时疗效相当。 目前更多的随机试验表明， 100mg rtPA与与尿激酶以4400/Kg/h的速度静滴12-24小时相比，尽管尿激酶静滴完成后二者的溶栓效果无明显差异，但100mgrtPA静脉2小时输注可更快出现血管造影结果及血流动力学的改善。rtPA静脉2小时输注似乎优于链激酶静脉12小时（以100，000IU/h的速度），但相同剂量链激酶静滴2小时溶栓效果与rtPA相同。2项关于rtPA 100mg，2小时静脉输注与快速输注（0.6mg/Kg ，15min）方案比较的试验表明，2小时给药方案有轻微地加快症状改善
4、及增加出血率的趋势，但两者无统计学意义。与静脉溶栓比较，经导管肺动脉内局部注入rtPA（降低剂量）未显示有任何优势。,溶栓治疗循证医学证据,相隔30分钟分两次注射瑞替普酶（Reteplase，10U）也可获得令人满意血流动力学结果。初步非对照试验数据似乎支持替奈普酶(tenecteplase)治疗急性PE的有效性和安全性肝素不宜与链激酶或尿激酶同时使用，但可与阿替普酶（alteplase）同时使用。,指南建议的PE溶栓药物,溶栓治疗适应症,适应症：表现为心源性休克及/或持续低血压的高危PE患者，几乎无绝对禁忌证，溶栓治疗是一线治疗。 对非高危患者不推荐常规溶栓治疗。但对于一些中危患者全面考虑出
5、血风险后可给予溶栓治疗。 溶栓治疗不用于低危患者。,溶栓治疗效果判断,根据36小时内临床及超声心动图的改善作为疗效判断标准，约92%患者可归类为对溶栓治疗有反应者。症状出现48小时内启动溶栓获益最大，但溶栓治疗对症状发生6-14天的患者仍有效 虽然起效迅速，溶栓相比肝素所带来的血液动力学益处似乎在最初的几天显现。治疗1周后，血管阻塞严重程度的改善及右心室功能不全的逆转在溶栓治疗及肝素治疗的患者中不再有差别。,溶栓治疗出血风险,溶栓治疗具有显著的出血风险，尤其在存有易患条件及合并症时。总结随机试验的数据发现，大出血累计率为13%，颅内出血/致命性出血发生率为1.8%。这些研究的最新数据表明，危及
6、生命的大出血已较少见。溶栓相关出血发生率下降与近10年来采用无创手段确诊PE的策略不断增加有关。,溶栓治疗绝对禁忌症,a对于急性心肌梗死患者而言属于溶栓的绝对禁忌症，对于危及生命的高危PE患者则可能是相对禁忌症。,溶栓治疗相对禁忌症,二、肺栓塞的抗凝治疗,（一）初始抗凝治疗,抗凝治疗在PE处理中有重要地位。基于上世纪60年代一项具有里程碑意义的研究显示应用普通肝素治疗PE与未治疗对比有益，因此对于PE患者，需立即启动抗凝治疗。PE初始抗凝治疗的目的是：在出血发生率处于可接受的范围内这一前提下，预防死亡及再发栓塞事件。,初始抗凝治疗,快速抗凝只能通过非口服形式给药，如静滴普通肝素，皮下注射低分子
7、肝素或皮下注射磺达肝癸钠（Xa因子抑制剂：fondaparinux）。考虑未治疗患者死亡率高，在等待确诊的疑似PE患者需考虑抗凝治疗。 在非口服抗凝治疗后给予患者口服维生素K拮抗剂。一项随机对照研究表明，单独应用维生素K拮抗剂治疗，与肝素加维生素K拮抗剂治疗相比，前者再发VTE风险高3倍。,基于APTT的静脉普通肝素剂量调整,普通肝素与低分子肝素比较,有多项研究比较了皮下注射低分子量肝素与静脉应用普通肝素的有效性和安全性。一项荟萃分析包括了共有1951例有症状非高危的PE患者和无症状PE患者（伴有DVT相关症状）组成的大型研究。在两种治疗结束时（5-14天），比较两组VTE的再发率（OR，0.
8、63；95%CI：0.33-1.18），提示低分子肝素和普通肝素至少同样有效；比较大出血发生率（OR，0.67；95%CI ：0.36-1.27），提示两者至少同样安全；两组全因死亡率（OR，1.20;95%CI ：0.59-2.45）相似。,目前已批准用于急性PE治疗的几种低分子量肝素,选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠,按体重调整剂量皮下给药并且无需监测的选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠，可作为低分子量肝素的替代药物。由于磺达肝癸钠的半衰期长达15-20个小时，允许一天一次皮下给药。一项纳入2213例无溶栓适应证的急性PE患者的开放性研究发现，按体重调整剂量和固定剂量使用磺达肝癸钠，3个月时VT
9、E再发率分别为3.8%和5.0%，而大出血的发生率则与接受静脉注射普通肝素的患者相似，分别为1.3%和1.1%。由于没有案例证实接受磺达肝癸钠治疗的患者发生HIT，因此不必监测血小板计数。禁忌证：肌酐清除率小于20ml/min的严重肾功能衰竭。,初始抗凝治疗,普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠抗凝治疗应持续至少5天。两项针对近端DVT的随机临床试验发现，如果能给予足够长期的后续抗凝剂治疗，使用普通肝素治疗5-7天与10-14天同样有效。维生素K拮抗剂应尽早应用，最好在启动抗凝治疗的当天即开始应用。当国际标准化比值（INR）连续两天以上维持在2.03.0时，非口服抗凝剂应停止应用。如果开始使用华
10、法林，5mg 或者7.5mg的起始剂量优于更高的剂量。,（二）长期抗凝及二级预防,PE患者长期抗凝治疗的目的是预防致命性及非致命性再发的VTE事件。大部分患者应用维生素K拮抗剂，而对于肿瘤患者，低分子量肝素可安全有效地替代维生素K拮抗剂。应用维生素K拮抗剂应使INR维持在2.5左右（2.0-3.0）。,长期抗凝治疗循证医学证据,VTE长期抗凝的必要性来源于三项随机试验的证据：其中一项试验表明，对于有症状的胫部静脉血栓患者，不接受长期抗凝， 3个月内20%的患者出现有症状的静脉血栓蔓延和/或再发。另有证据显示，发生近端DVT后，予低剂量普通肝素替代维生素K拮抗剂缺乏疗效。进一步研究表明，将传统的
11、抗凝3-6个月的时程缩短至4-6周，导致再发率增高。,不同抗凝治疗时程比较,相比较的治疗持续时间大致可分为三类：短程治疗与中程治疗比较；不同中程治疗比较；长期治疗与中程治疗比较。主要结论如下：对于不明原因的VTE患者，抗凝治疗不应限于4-6周；抗凝6或12个月的预期再发风险与抗凝3个月相似；长期抗凝降低再发风险约90%，但大出血的风险抵消了长期抗凝的部分益处。通常维生素K拮抗剂治疗能很好地预防VTE的再发，但是不能消除治疗中断后随之的再发风险。 抗凝的时程需考虑停止抗凝治疗患者再发的风险及抗凝治疗时患者出血的风险，在以上因素中取得平衡。 另一因素是应用维生素K拮抗剂使INR维持在2.0-3.0
12、时的不便，包括需要监测的不便。,长期抗凝治疗出血危险因素,决定治疗时程不仅需考虑再发风险，还需考虑出血的风险。抗凝治疗期间出现大出血的危险因素中，以下因素似乎与临床有关：高龄，尤其75岁以上；既往胃肠道出血，尤其不具有可逆原因的；既往非心源性卒中，慢性肾脏或肝脏疾病；同时抗血小板治疗（若有可能尽量避免）；其他严重的急慢性疾病；抗凝控制欠佳；抗凝监测不理想。,长期抗凝治疗建议,基于以上考虑：对于不明原因的PE患者建议抗凝至少3个月。所有患者均需评价无限期抗凝的风险/收益比。对于首次发生不明原因的DVT或PE患者，同时患者出血风险小，而且愿意接受长期抗凝治疗，那么可推荐无限期抗凝治疗。对于大部分再
13、次发生的不明原因的PE患者推荐无限期抗凝。采用降低维生素K拮抗剂剂量但延长时程的方案治疗特发性VTE比安慰剂治疗安全有效，但该治疗方法与传统的抗凝强度相比，有效性及安全性较低。因此该治疗方法不宜普遍使用，仅保留用于经选择的病例。,三、新型抗凝药物,Xa 和 IIa 凝血通路中的关键步骤,内源性凝血途径,外源性凝血途径,Xa,X,凝血酶原 II,纤维蛋白,纤维蛋白原,血凝块,凝血酶 IIa,传统抗凝药,目前常用于防治静脉血栓形成的药物主要有三类：维生素K 拮抗剂、普通肝素和低分子量肝素。维生素K拮抗剂华法林是最常用的口服抗凝药，临床使用超过50年，但存在的问题有：起效延缓，安全窗窄受饮食影响频繁
14、的国际标准比值（INR）监测及剂量调节与多种药物之间存在相互作用大出血不少见,新型抗凝药,随着对凝血分子机制的深入了解、重组DNA技术的进步、抗凝蛋白质的分离和鉴定技术，以及以结构为基础药物设计的进展，加速了新型抗凝药研发的步伐。目前已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂。,新型抗凝药,新型抗凝药主要特点：针对单个凝血因子的抑制作用，有良好的生物利用度，不存在与食物或药物的交叉反应，药物起效快，抗凝效果可预测，毒副反应低。,直接凝血酶抑制剂 F X a抑制剂 其他 水蛭素 磺达肝癸钠 重组组织因子抑制物重组水蛭素 生物素化依达肝素 重组线虫类抗凝肽 （来匹卢定）
15、比伐卢定 艾吡沙班 纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）抑制剂阿加曲班 利伐沙班 XIIIa因子抑制剂希美拉加群美拉加群达比加群酯,新型抗凝药物,直接凝血酶抑制剂,在凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成。直接凝血酶抑制剂主要是抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制活化因子V(F V a)、活化因子(FNa)、活化因子(F IX a)、活化因子X(F Xa)以及血小板激酶活化受体。直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，很少与血浆中的其他蛋白结合，所以其抗凝效果可以预测。,直接凝血酶抑制剂-水蛭素,医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽，目前以重组形式获得。潜在缺点
16、：与凝血酶的结合是不可逆的，无特异的拮抗剂静脉注射后半衰期为6O分钟，皮下注射后为120分钟。主要经肾脏清除，肾功能不全患者应注意调整用药剂量。抗凝作用可采用活化部分凝血活酶时间(APTT)进行监测。,直接凝血酶抑制剂-重组水蛭素（来匹卢定）,能与凝血酶以1：1比例形成高亲和力、不可逆的复合物，从而使凝血酶失去凝血活性。静脉注射给药血浆半衰期为0.51 h，通过肾脏清除，因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。用药安全剂量范围狭窄，必须进行实验室监测，使APTT维持在正常值的1.52.0倍。适应证：肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗，并且可作为该类患者手术中体外循环的抗凝药物。,直接凝血酶抑制剂
17、-比伐卢定(bivalirudin),比伐卢定是水蛭素的类似物，是一种含有2O个氨基酸的合成多肽。可同时与凝血酶的活性部位和底物识别部位结合而使其丧失活性。同水蛭素一样，比伐卢定与凝血酶形成1：1复合物。然而，一旦结合，凝血酶即裂解比伐卢定氨基末端内的脯一精键，从而允许凝血酶恢复活性。这种现象可能使比伐卢定变得比水蛭素更安全。,直接凝血酶抑制剂-比伐卢定,静脉注射后的血浆半衰期为25分钟，仅一小部分经肾脏排泄。美国FDA在2000年批准应用临床，作为普通肝素和血小板糖蛋白II bIlI a受体拮抗剂的替代药物应用于非高危患者的经皮冠脉介入治疗。,直接凝血酶抑制剂-阿加曲班 (argatroba
18、n),合成的左旋精氨酸(L -Larginine)衍生物，是可逆的直接凝血酶抑制剂。静脉注射给药后血浆半衰期为3045 min，需根据APTT值(维持在正常值的1.52.5倍）进行用药剂量调整。通过肝脏清除，严重肝功能不全患者禁用此药。适应证：严重肾功能不全和HIT患者抗凝治疗。,直接凝血酶抑制剂-希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),希美拉加群(ximelagatran，Xim) 是一种合成的直接凝血酶抑制剂。Xim经分解为美拉加群(melagatran，Mel)发挥抗凝血作用。由于Mel口服吸收不良，从而研制出Mel前体药物Xim。Mel可迅速、可逆性
19、和竞争性与凝血酶结合而发挥抗凝作用。,直接凝血酶抑制剂-希美拉加群(ximelagatran)和美拉加群 (melagatran),Mel半衰期为45 h，约80 %的美拉加群经由肾脏清除。希美拉加群的抗凝效果可以预测，而且很少与其他食物或药物发生交叉反应，所以不需要进行抗凝监测。大出血的发生率与华发林相似，病人耐受良好。但临床试验表明本药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前该药已退出市场。,直接凝血酶抑制剂-达比加群酯,达比加群酯是勃林格殷格瀚公司研发的一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。达比加群酯自身没有抗凝血酶活性。口服吸收后经酯酶转化为活性部分达比加群，
20、产生凝血酶抑制作用。达比加群酯被制成胶囊剂，以保证在胃pH值升高时，仍能被充分吸收。达比加群血浆半衰期为14 17 h，主要由肾脏清除。根据以前或正在进行的临床试验，使用达比加群酯，每天300mg（150mg bid）是最佳剂量。,直接凝血酶抑制剂-达比加群酯,与华法林相比，达比加群酯有以下特征抗凝血作用起效快不受饮食影响 不需要进行INR监测与细胞色素P450之间没有交互作用，药物相互作用发生率低,F X a抑制剂,有人认为，选择性地抑制位于凝血系统上游的凝血因子，可减少出血风险，原因是这样可以使少量的凝血酶逃避药物的抑制作用，继续发挥止血活性。由于F X是凝血共同途径的起始因子，所以高选择
21、性的F X a抑制剂能有效地抑制凝血而降低出血风险。另有假设认为，丝氨酸蛋白酶凝血因子每通过一个凝血步骤都会级联放大一次。因此抑制位于凝血系统上游的凝血因子如F X a，其抗凝效果较直接抑制凝血酶为好。,间接F X a抑制剂-磺达肝癸钠（Fondaparinux）,Fondaparinux是人工合成的戊多糖，被称为第三代肝素，能特异而快速地与血浆中的抗凝血酶结合。 这种结合能使抗凝血酶的构象发生变化，从而使其与 F X a的亲和力大大提高。 当抗凝血酶与FX a结合后，Fondaparinux则从复合物中解离出来，继续与另一个抗凝血酶结合，周而复始，最终这一复合物通过肾脏清除 。,IIa,II
22、,纤维蛋白原,纤维血凝块,外源性凝血途径,内源性凝血途径,AT,Xa,AT,AT,磺达肝癸钠,Xa,抗凝血酶,磺达肝癸钠作用机制,Adapted with permission from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.,凝血酶,Ephesus试验N = 1817,Pentathlon 2000试验N = 1584,Penthifra试验N = 1250,Pentamaks试验N = 724,总的比值比下降,比值比下降百分比,磺达肝癸钠更好,依诺肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58
23、.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P = 0.000000000000000001,近端深静脉血栓总的比值比下降 = 57.4% 可信限：72.3 - 35.6,磺达肝癸钠（1次天、每次2.5 mg）与依诺肝素在预防骨科术后深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,间接F X a抑制剂-磺达肝癸钠（Fondaparinux）,在本品2.5mg剂量时不影响APTT、INR，也不影响出血时间或纤溶活性。 磺达肝癸钠一般不引起肝素诱导血小板减少症（HIT)。 本品推荐剂量为每日一次2
24、.5mg，皮下注射给药，无需根据体重计算用量。 鱼精蛋白不能中和磺达肝癸钠。,间接F X a抑制剂-磺达肝癸钠（Fondaparinux）,磺达肝癸钠是第一个经美国FDA（2001年）批准用于防治静脉血栓的选择性F Xa抑制剂。今年9月国内上市，Glaxo Wellcome 公司研发，商品名：安卓 ；ARIXTR，目前适应证：骨科术后静脉血栓防治。明年将增加急性冠脉综合征的适应证。ACCP-8静脉血栓治疗指南、 欧洲心脏病协会2008年急性肺栓塞诊断治疗指南推荐： 磺达肝癸钠抗凝指征A类。,间接F X a抑制剂依达肝素（Idraparinux)生物素化依达肝素（biotinylated Idr
25、aparinux （赛诺菲公司）,依达肝素是磺达肝癸钠的衍生物，由于与抗凝血酶有极高的亲和力，使得它的血浆半衰期长达130小时。因半衰期长，依达肝素可每周皮下给药1次。由于依达肝素半衰期太长，存在出血风险较大，因此研发人员将依达肝素与生物素整合起来，开发出生物素化依达肝素，后者可被亲合素中和而中和抗凝作用。,间接F X a抑制剂-生物素化依达肝素（赛诺菲公司）,生物素化依达肝素是第一个长效的易中和的抗凝药。它是活化X因子（因子Xa）的选择性抑制剂，通过与抗凝血酶III（AT）结合而发挥抗凝作用。不需要定期监测抗凝活性，不易受其他药物或食物的影响，皮下注射3.0mg，每周一次。目前正在进行的va
26、n Gogh多中心临床试验将研究生物素化依达肝素用于治疗和预防静脉血栓栓塞的有效性和安全性。,直接F X a抑制剂,艾吡沙班(Apixaban) 与利伐沙班(Rivaroxaban)是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝血活性。,直接F X a抑制剂-艾吡希班(Apixaban 辉瑞）,近期公布了艾吡希班期临床试验的结果，给予固定口服剂量的艾吡希班与传统的低分子量肝素及华法林治疗相比，有相似的疗效和安全性，而不必进行抗凝活性监测，更大规模的期临床试验正在进行中。,直接F X a抑制剂-利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳）,
27、近期公布的期临床试验RECORD-3：利伐沙班（与依诺肝素比较）预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的效果。入选了2531例全膝关节置换术患者。利伐沙班组主要终点事件(深静脉血栓形成、非致命性肺栓塞及全因病死率)减少了49 。有临床症状的静脉血栓栓塞的风险减少了64 。而出血事件在两组没有明显差别。该试验结果使得利伐沙班成为第一个进入临床应用而不需要抗凝监测的口服抗凝药物。目前正在进行的全球多中心临床试验：爱因斯坦-DVT评价、爱因斯坦-PE评价,直接F X a抑制剂-利伐沙班 (Rivaroxaban 拜耳公司）,利伐沙班抑制凝血有剂量依赖性，生物利用度为60%-86%，主要通过肾脏途径排泄，对
28、细胞色素P450无诱导作用。半衰期9-12个小时。不需要定期监测抗凝活性。不易受其他药物或食物的影响。每天口服两次，一次15mg，持续3个星期，然后改为每天一次，口服20mg即可。该药今年9、10月已相继在加拿大、英国和德国上市。国内有望近期上市。,其他新型抗凝药物-凝血启动抑制剂,以因子a组织因子复合物为靶目标的药物可以抑制凝血反应的启动。已达到期临床试验的此类药物包括重组组织因子途径抑制物(TFPI)、重组线虫类抗凝肽(NAPc2)。,其他新型抗凝药物-内源性纤维蛋白溶解活性的调节,这些抗凝药物主要包括：纤溶酶原激活抑制剂-1(PAI一1)抑制剂活化的凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFIa)抑制剂因子XIIIa抑制剂目前这些药物尚处于开发的早期阶段。,肺血管病诊治中心工作团队,国家心肺循环-肺栓塞和肺动脉高压网: ,Thank you,！,
