1、抗血管生成药物疗效评价标准的再考量,20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市11980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)3,1. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3. Therasse
2、 P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.,传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准,Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4.,Mark Ratain芝加哥大学肿瘤学家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevaciz
3、umab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活
4、检在临床疗效评价中的应用展望。,持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，浸润及转移的关键,Hanahan D, et al. Cell,2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终,抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Onco
5、l 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增长因子,疗效表现：作用于肿瘤微环境 vs 直接作用于肿瘤细胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,现有RECIST评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价,http:/,影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物
6、不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,现有评价药物疗效的技术手段与方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准,CHOI标准：来源及疗效评价方法,2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-16
7、28.,伊马替尼评价标准： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似,MASS标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价,MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全
8、或接近完全密度升高(增强CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异,mRECIST标准在肝癌中的应用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志,肝癌mRECIST标准,患者不同评价标准疗效评价实例,免疫治疗肿瘤反应模式,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Ho
9、os A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.,免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式,Nivolumab,免疫相关疗效评价标准的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从N
10、ivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小,瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后,治疗后有空洞的患者,治疗后无空洞的患者,基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加),2015 ESMO,CT形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索,贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形态学分级,CT形态学疗效评价,初始队列（手术组）n=50，来自M. D. Anderson癌症中心结直肠癌肝转移(CLM)均接受一线化疗+Bev后行肝
11、切除中位随访时间18个月(range 3-42个月),验证队列（不可切除组）n=82，来自M. D. Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range 6-57个月),分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性,贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少,RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例,RECIST评价SD，CT形态学
12、为显著有效的患者实例,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,肿瘤缩小，OS是否一定获益？,与疾病稳定相比，肿瘤缩小并未带来更好的生存获益,纳入100例mRCC患者，给予靶向药物治疗(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、贝伐单抗和帕唑帕尼)，平均随访时间为22月,Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004.,时间（月）,OS%,OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，
13、P=0.217,PFS获益， OS是否一定获益？,阿西替尼 vs.索拉非尼二线治疗（AXIS）,索拉非尼 400 mg BID,阿西替尼起始剂量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID,试验设计,Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,随机1:1,主要入组标准：转移性肾透明细胞癌既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法ECOG 分级 1距离之前系统治疗2周,主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性耐受性病情恶化时间肾特殊症
14、状以及HROoL,无进展生存期（PFS）(IRC 评估),Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9,生存分析,Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62,替西罗莫司 vs.索拉非尼二线治疗mRCC（INTORSECT）,试验设计,Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,主要入组标准:组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（RECIST标准评价或临床进展）至少经过舒尼替尼治疗一周期，随机时至少一个可测量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系
15、统治疗,随机,索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253),替西罗莫司 25 mg IV QW (n=259),主要研究终点:PFS次要研究终点:ORROS,舒尼替尼 50mg QD 4/2方案,n=512,PD,PD,患者分层：-肾切除手术情况-舒尼替尼治疗时间-MSKCC分级-RCC组织学分型,IRC, Independent Review Committee.,无进展生存期 (PFS) (IRC 评估),Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,总生存期 (OS),OS,0,10,20,
16、30,40,50,替西罗莫司,索拉非尼,时间（月）,P=0.014 (two sided log-rank),Stratified HR: 1.31,(95% CI: 1.05, 1.63),12.3,16.6,10.1, 14.8,13.6, 18.7,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,中位OS,月,95% CI,索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势,Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767,与OS相比，PFS易产生评价偏倚,1. Availa
17、ble from: http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9.,PFS获益未必总能代表OS获益,PFS改善不足以转化为OS获益，其中SPP对OS影响较大,1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400.,注：SPP: (survival postprogression)疾病
18、进展后生存期,疾病进展后，PFS不能准确预测OS,SPP12月，PFS与OS相关性大,SPP12月，PFS与OS相关性小,Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8.,纳入26项随机对照临床研究进行回归分析包括8项结直肠癌研究、5项非小细胞肺癌研究、5项乳腺癌研究、3项头颈部肿瘤研究以及胰腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤和多发性骨髓瘤各1项研究,众多未获批准的研究，PFS获益但OS未必总获益,未成功完成或终止的III期临床研究,Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-2
19、1.,OS是最高级别的研究终点,秦叔逵.中国处方药 .2009;(09):33-35.Available from: http:/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm,美国国立癌症研究中心（NCI）对于循证级别的定义,主要内容,抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。,液体活检,？,=,液体活检通过外周血/脑脊液/尿液/其它体液中的肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息来诊断评估肿瘤,病理活检通过原发灶或转移灶肿瘤组织或细胞来评估肿瘤；也可
20、以通过此进一步判定肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息。,基因组学CTCctDNA mircoRNA LNC RNAOthers,传统的组织细胞学检测,循环肿瘤细胞（CTC）,保留有完整的细胞形态； 可提供细胞数量、遗传、细胞生物学特性等信息； 指导预后。,ctDNA的特点： 1. 含量低 2. 片段短（180-200bp） 3. 半衰期短（2h） 4. ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且可以被定性、定量和追踪。 ctDNA的优点： 肿瘤细胞的基因组不稳定，在细胞分裂的过程中，会不断产生变异，手术取得的组织样本，就好像是抽样，其结果并不代表全部的肿瘤细胞。而ctDNA可来自于任何裂解的肿瘤细胞
21、，更能反映出肿瘤细胞整体的基因变异信息。,循环肿瘤DNA(ctDNA),分期：肿瘤发展阶段上，ctDNA含量通常在晚期或转移性肿瘤中较高，而在早期或局限性肿瘤中含量较低，因而早期肿瘤检出率依赖于更敏感的检测技术。 瘤种：在不同类型的肿瘤中，ctDNA水平也存在差异。研究人员发现，在640例患者中，ctDNA可检测超过75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及头颈癌。然而，在原发性脑、肾、前列腺癌和甲状腺癌的检测却不到50%。,ctDNA检测的局限性,CTCs可反应肿瘤发生发展的功能状态,Cancer Control, 2015,肺癌化疗疗效评估,1210例
22、受试者,肺癌560例,肺部良性疾病350例,其他肿瘤 (150例) 肝癌 30例结直肠癌 30例 乳腺癌 30例 胃癌 30例 食管癌 30例,331例A100例B 50例C（21例D) 79例D,A: 基线CTC检测B：术前术后CTC监测C：一线含铂双药化疗中CTC监测D：基线CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE检测,300例A 50例D,健康人150例,100例A 50例D,150例A,非动态研究 肺癌 560例A肺部良性疾病 350例A 健康人 150例A,动态监测研究 非小细胞肺癌 100例B 50例C,对比研究 肺癌 100例D 肺部良性疾病 50例D 健康人 50例D
23、,肿瘤特异性研究 其他肿瘤 150例A,CytoploRare（FR靶向PCR CTC检测）临床试验设计（1210例, 最大样本量）,化疗动态随访数据,第四次化疗前，PD患者与SD/PR患者CTC比值 *第三次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平上升。 第三次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平下降。,第二次化疗前，PD患者与SD/PR患者CTC比值 *第一次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平上升。 第一次化疗后CTC水平/治疗前CTC水平1，说明治疗后CTC水平下降。,化疗疗效评估：化疗后CTC水平的下降可预测RECIST疗
24、效,内部数据，中国临床试验注册中心：ChiCTR-ONC-13003475，伦理批号：K13-112,化疗疗效评估：化疗后（一个周期）CTC水平的下降可预测PFS,内部数据，中国临床试验注册中心：ChiCTR-ONC-13003475，伦理批号：K13-112,CTC肺癌化疗疗效评估,反应肿瘤功能状态，联合RECIST等标准（胸部CT等）评估肿瘤更全面；对化疗疗效为SD患者的评估价值，尤其重要。,血浆检测敏感性80.9%尿液检测敏感性81.1%,Presented By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting,疗效预测作用的一致性,Present
25、ed By Heather Wakelee at 2016 ASCO Annual Meeting,疗效预测作用的一致性,尿液检测也是可行的,液体活检的特点,1.非侵入性，更便捷，患者更易接受；2.ctDNA和CTC半衰期短，可实时反应疗效和病情；3.克服了肿瘤的空间异质性。,总结,RECIST标准评价抗血管生成药物治疗疗效存在一定局限性，肿瘤内部的变化仍可能提示治疗的获益；对于抗血管生成治疗，通过多种评价手段对体积与密度等进行综合判断，可更真实反映药物疗效；延长OS是抗肿瘤治疗的终极目标，改善总生存是新肿瘤药物和方案疗效评价的最重要标准；借助液体活检在化疗疗效中的评估作用，可与现有的评价标准结合，探索液体活检在抗血管生成药物治疗疗效评价的应用。,
