1、侵袭性真菌感染的现状与临床需求,流行病学,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 153,2004-2008年间美国IFI病原体分布(%),*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,念珠菌和曲霉是侵袭性真菌感染最主要的病原体,Hilmar W, et al. CID 2004; 39:30917,病原菌,10000例入院患者中的BSL病
2、例,BSL比例,总数,ICU病房,非ICU病房,粗死亡率%,金黄色葡萄球菌b,肠球菌属c,念珠菌属c,非ICU病房,大肠埃希菌,克雷伯菌属,铜绿假单胞菌,肠杆菌属,沙门菌属,包氏不动杆菌,总数,ICU病房,ICU病房患者与非ICU病房患者相比P50%,单纯白念40.2%,同时感染白念和非白念,其他不详,非白念株菌的菌株数,侵袭性念珠菌感染：非白念感染超过白念,中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究-CHINA SCAN,Liu et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1660-8.,CID 2004; 39:30917,对1890
3、例念珠菌血流感染的回顾性研究,非白念感染死亡率相对较高,Pfaller MA, J Clin Microbiol. 2010 Apr;48(4):1366-77,N=1,782,N=3,550,N=629,N=431,N=3,889,抗真菌药物体外敏感性：唑类交叉耐药需引起注意,1997-2007年ARTEMIS全球念珠菌监测结果：唑类交叉耐药,曲霉感染流行病学,IA在特定人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。,Cornet. Journal of Hospital Infection. 2002,曲霉唑类耐药菌比例有所上升,Year,% R,N,Snelders et a
4、l. PLoS Medicine. 2008;5:e219.,L98H (TR) was the dominant resistance mechanismIsolates genetically distinct but clustered.,小 结,念珠菌和曲霉是深部真菌感染中最常见的病原体，发病率和病死率高念珠菌感染：非白念感染超过白念，唑类耐药及交叉耐药问题是目前临床遇到的巨大挑战曲霉感染：在特定人群中发病率高（如血液病患者），有耐药菌株出现,诊断与治疗,真菌感染诊治现状严峻临床需倍加重视,二高院内感染率死亡率,二低 临床诊断率实验室诊断率,一快病情恶化快速,一慢95%治疗延迟,真 菌
5、感 染,-12-,Clin Infect Dis. 2004;39:309-17.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.BMC Infect Dis. 2010;10:150.,侵袭性真菌感染治疗策略,中华内科杂志2013年8月第52卷第8期,经验性治疗是标准抗真菌治疗,2007年首届ECIL专家抗真菌治疗管理指南推荐,EJC Suppl. 2007;5(2):32-42.,-14-,97%,97%的专家认为:经验性抗真菌治疗是标准治疗方法,开始抗真菌治疗的中位时间(d),首次发热的患者,再次/反复发热的患者,(1-8.5d),(3-8.5d),3d,5d,起始抗真菌治疗的中位时间为
6、3-5天,抗真菌药物概览,抗真菌药物的发展历程 多烯类时代,1962年 灰黄霉素 首个核苷类药物上市,1964年 制霉菌素 首个多烯类药物上市,1966年 两性霉素B,1971年 氟胞嘧啶,1974年 咪康唑,1960,1970,1980,1990,2000,2010,明显的肾毒性限制了两性霉素B的应用,-16-,曾作为治疗“金标准”,http:/ 唑类时代,1962年 灰黄霉素 首个核苷类药物上市,1964年 制霉菌素 首个多烯类药物上市,1966年 两性霉素B,1971年 氟胞嘧啶,1988年 脂质体两性霉素B,1974年 咪康唑 首个唑类药物上市,1960,1970,1980,1990,
7、2000,2010,1990年 氟康唑,1992年 伊曲康唑,唑类广泛用于真菌的防治,-17-,http:/ IDSA指南唑类作为经验性治疗的相关规定,2009 IDSA指南,-18-,Am J Med. 2012;125(1 Suppl):S3-13.Crit Care Med 2009;37:1612-8. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.,2009 IDSA指南强调：曾接受唑类作为预防治疗的患者，不应使用唑类作为经验性治疗(B-),唑类药物耐药率逐年升高,唑类药物之间存在严重交叉耐药,临床急切期待理想的新型抗真菌药物,药物相互作用小,耐药性小,-19
8、-,理想的抗真菌药物,卡泊芬净开启真菌治疗新时代,-20-,http:/ :卡泊芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁,氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶作用靶点：细胞膜,真菌细胞壁,真菌细胞膜磷脂双分子层,Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents, 2002;1:65-81.,-21-,作用机制,卡泊芬净特异性作用靶点疗效、安全性的保障,-22-,Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents, 2002;1:65-81.,卡泊芬净抗真菌谱更广,http:/www.myc
9、ology.adelaide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感; V:多变,基于2008-2010 澳大利亚药敏数据,广谱,-23-,卡泊芬净经验性治疗疗效卓越,卡泊芬净(卡泊芬净)唯一一个经验性治疗生存率显著优于两性霉素B的药物其经验性治疗生存率，优于脂质体两性霉素B、伏立康唑及两性霉素B脂质体复合物,-24-,N Engl J Med. 2004;351(14):1391-402,生存率,55%,高效,科赛斯治疗肺部真菌卓越的疗
10、效-来自于科赛斯在肺部组织浓度非常高,Burkhardt O. Burhenna h et al. High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis. Int J Antimicrob Agent. 2009; 34; 491-492,世界临床药物, 2011年 , 第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期Valls J, et al. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23 : 557
11、-569,导管相关感染,据美国疾病预防控制中心( CDC) 统计, ICU内医院获得性感染中约20% 为血流感染( BSI) ，其中近87% 与中心静脉导管( CVC) 有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体真菌生物膜的存在对耐药性产生影响,生物膜形成(BF) 或无生物膜形成 (NBF) 高活性抗生物膜 (HAAB)或无HAAB抗真菌治疗,Tumbarello M et al. PLoS ONE 2012; 7(3): e33705. doi:10.1371,生物被膜对念珠菌血症
12、预后的影响,念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。,Kuhn et al AAC 2002 46:1773,L-AMB,L-AMB,XTT Activity,不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。,抗真菌药物对生物被膜的活性,传统药物(FLC and AMB) 与新型药物 (Casp and ABLC)抗生物被膜活性存在较大差异。,无活性细胞比例,体外模拟生理血流动态情况下，不同药物（氟康唑, AmB, 卡泊芬净）对
13、生物膜释放的念珠菌的清除活性,Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3591-3.,抗真菌药物对生物被膜释放菌体的活性,只有卡泊芬净在0.125和0.25ug/ml时，治疗12h和24h后，大多数生物膜释放的念珠菌（80%）丧失活性,从作用机制看抗真菌药物的安全性,Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,多烯类药物与细胞膜上的麦角固醇结合，唑类药物通过影响羊毛甾醇的合成来影响麦角固醇的合成。麦角固醇和人体细胞膜上的胆固醇有交叉反应，故这两类药物的毒性相对较大。,棘白菌素类药物作用于真菌细胞壁的-1,3 D葡聚糖合成酶，使真
14、菌细胞壁的合成障碍。人体细胞没有细胞壁，因此，棘白菌素类药物的毒性相对较小。,常见抗真菌药物的不良反应,Pharmacology of Systemic Antifungal Infections . CID 2006: 43 (Suppl 1). S33两性霉素B，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净产品说明书,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419,因肝酶升高中止治疗的比率,1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为及伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬
15、净、 AmB制剂和氟康唑,肝脏不良反应欧盟对米卡芬净肝不良反应的警示,-33-,在欧洲药品评价局 批准的米卡芬净的说明书中特别加“黑框”警示，提醒使用者注意：米卡芬净对肝脏的毒性效应,仅供医学药学专业人士阅读,在大鼠中观察到使用米卡芬净3个月以上可诱发肝细胞突变形成肝脏肿瘤。推测诱发大鼠发生肿瘤的剂量阈值与临床治疗剂量范围接近。推荐进行ALT/AST监测，建议在出现显著而持续的ALT/AST升高时，尽早停药。在临床使用米卡芬净时，应慎重考虑患者接受该药治疗的风险和利益比,卡泊芬净超过15年的临床安全验证,时间覆盖：15年 (1995年9月18日-2010年12月31日)研究分期：32项临床循证
16、研究 (17项期及15项-期临床研究)覆盖人群：成人及儿童患者入选人数：1951名受试者(包括171名儿童患者、1386名成人患者、394名健康志愿者),超过15年的安全经验证实：卡泊芬净(卡泊芬净)在成人及儿童患者中的安全性佳,Int J Antimicrob Agents. 2011;38(6):540-4.,-34-,低毒,卡泊芬净更少药物相互作用及禁忌,-35-,卡泊芬净说明书； 氟康唑说明书；1伏立康唑说明书；伊曲康唑说明书； 两性霉素B脂质体说明书,药物相互作用少,Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324326,卡泊芬净对315株氟康唑
17、耐药念珠菌的敏感性,抗真菌药物体外敏感性：卡泊芬净与唑类无交叉耐药,耐药性少,卡泊芬净对曲霉保持高度敏感性,M.A. Pfaller et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 5660,黄曲霉,烟曲霉,黑曲霉,土曲霉,耐药性少,卡泊芬净适用于肾功能不全患者,-38-,ICU患者中ARF的患病率高，可达3%25%ARF需肾透析患者的死亡率是非ARF患者的4倍,唯有卡泊芬净(卡泊芬净)用于肾功能不全患者无需调整治疗剂量13,特殊人群,Crit Care Clin 2005;21(2):239-49.; 卡泊芬
18、净说明书; 米卡芬净说明书; 氟康唑说明书 ；伏立康唑说明书; 伊曲康唑说明书; 两性霉素B说明书; 脂质体两性霉素B说明书,卡泊芬净适用于轻-中度肝功能不全患者,-39-,ICU患者中肝功能不全的患病率高，超过31%肝功能不全是ICU患者死亡的主要因素之一,特殊人群,Annals of gastroenterology 2005;18(1):35-45.; 氟康唑说明书 ; 伏立康唑说明书; 伊曲康唑说明书; 两性霉素B说明书 ; 脂质体两性霉素B说明书；卡泊芬净说明书; EMEA米卡芬净说明书;,唯一获SFDA批准的用于3个月儿童及成人真菌感染经验性治疗的药物,卡泊芬净说明书; 米卡芬净说
19、明书; 氟康唑说明书 ;伏立康唑说明书; 伊曲康唑说明书; 两性霉素B说明书 ; 脂质体两性霉素B说明书,-40-,适用人群,卡泊芬净权威指南经验性治疗一线推荐,亚太地区：2005 中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南,英国：2010 BCSH指南,ATS=美国胸科学会； BCSH=英国血液学标准委员会；ECIL=欧洲白血病感染会议； IDSA=美国感染性疾病协会；NCCN=美国国立综合癌症网络,欧洲：2011 ECIL指南,美国：2010 热病抗微生物治疗指南2011 ATS 肺部真菌感染治疗指南2010 热病抗微生物治疗指南2010/2009 IDSA 侵袭性念珠菌病管理指南2009 NN
20、C肿瘤相关的感染2008 IDSA 曲霉病治疗指南,德国：2009 ICU侵袭性念珠菌血症指南,中国：2010 血液病恶性肿瘤患者侵袭性 菌感染的诊断标准与治疗原则2007 重症患者侵袭性真菌感染诊断与 治疗指南,-41-,2009 IDSA 指南中棘白菌素类(卡泊芬净)地位显著提升,棘白菌素类推荐力度加大的原因：20042009年间发表的研究显示,1.棘白菌素(卡泊芬净）类对所有念珠菌类都具有显著 的抗真菌活性2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4.棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，药物间相互作用少,-42-,Clinical Infectiou
21、s Disease 2004;38:161-89Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.,2012ECCMID 指南强烈推荐棘白菌素类用于念珠菌血症的靶向治疗,-43-,Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039,Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):111022,最新版欧洲指南（ESCMID）：卡泊芬净在侵袭性念珠菌病的靶向治疗中依旧保持高级别推荐,-45-,卡泊芬净剂量固定，价格适中,Clin Infect Dis. 2
22、009;48(5):503-35Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.抗真菌药物市场研究报告 (2010),价格,卡泊芬净循证、临床经验丰富,临床使用经验10年 2001年至今，已在超过80个国家获得成人适应证2008年至今，已在超过60个国家获得3个月儿童适应证,拥有大量循证证据的棘白菌素类药物,超过900万患者天的临床治疗经验,-46-,Data on file, MSD.,Int J Antimicrob Agents. 2011;38(6):540-4.,卡泊芬净能够挽救危重患者生命的药物,传统的抗真菌药物，无法完全满足临床抗真菌治疗所需卡泊芬净(卡泊芬
23、净)弥补不足，开启抗真菌治疗的新纪元独特的作用机制，广谱的抗真菌谱，交叉耐药少卓越的临床疗效，良好的安全性，药物相互作用小适用人群广，剂量固定，价格适中特殊人群（肝肾功能不全患者）的良好选择卡泊芬净 (卡泊芬净)唯一获SFDA批准的用于3个月儿童及成人真菌感染经验性治疗的药物,-47-,卡泊芬净简明处方信息,-48-,卡泊芬净简明处方信息,-49-,处方前请查阅详细处方资料默沙东不推荐任何超出处方信息的药品使用,科塞斯 (卡泊芬净)是默沙东公司的注册商标版权所有 2012-2014 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All Rights reserved,-50-,51.,诺科飞 产品简介,
