1、原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis （PBC）,发现史,1826年，Rayer发表了第一篇有关黄瘤发生在中年妇女身上的文章，在1851Ad dison和Gall观察到了皮肤的结节性黄瘤和肝脏病理的相关性。Virchon是第一位描述这些皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化的相关性。在1876年，Hanot描述了高营养肝硬化和慢性搔氧之间的关系，这阐明了由于肝实质损害所致的胆汁郁积是搔痒的原因。,What is Primary Biliary Cirrhosis （PBC）？,Etiology unknownChronic nonsuppurative destructiv
2、e cholangitis exclusively intrahepatic bile ducts,病原学,PBC 发病原因不清楚，有以下因素：1、遗传因素2、环境因素3、免疫学的因素4、细菌学的因素5、淋巴细胞改变6、白三烯做为致病因素7、肝细胞膜抗体,流行病学,亚洲人、白种人、犹太人、黑人和东方人都容易被感染 有家庭聚集性 第二代较早期出现 母女发病率最高 病人亲属的线粒体抗体检出率升高环境因素,临 床 表 现,概述一,90%的PBC患者为女性年龄多为4060岁，也有小至20岁或大至80岁起病隐袭瘙痒与黄疸,概述二、瘙痒与黄疸,病人最初可能因瘙痒到皮肤科就诊 多数：瘙痒开始后6个月到两年出
3、现黄疸 约1/4的病人，瘙痒与黄疸同时开始先黄后痒者极少见只黄不痒更为罕见瘙痒可发生于妊娠期间，易与妊娠胆汁淤积症混淆,概述三,其他症状慢性右上腹疼痛常见（17），可持续或缓解，需进行ERCP才能诊断常出现乏力,有症状患者中年女性皮肤瘙痒伴慢性进行性黄疸可触及肝脏肝功： -血清胆红素 2ULM - ALP-4ULM -AST-2ULM -白蛋白正常血清线粒体抗体1：40肝脏组织学表现支持ERCP（如果诊断可疑）：正常的肝内胆管,无症状患者常规实验室检查ALP升高血清抗线粒体抗体阳性调查其他疾病，特别是胶原病或甲状腺疾病肝肿大,PBC: Clinical manifestation,Fatigu
4、e（乏力） 70Pruritus （瘙痒） 69Jaundice（黄疸） 30Pigmentation （色素沉着） 55Hepatomegaly（肝肿大） 50Splenomegaly（脾肿大） 30Xanthoma（黄瘤） 20Asymptomatic（无症状 ） 30,临床表现,Schaffner和Popper划分PBC为5个期,1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期,1、前驱期,无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ）轻度肝肿大（30%），不伴脾肿大若酶学提示胆汁郁积和抗线粒体抗体升高，就可以做出早期诊断,2、少症状期,频繁加重的瘙痒 轻度心理改变去看精神科乏
5、力，可能发生关节痛肝肿大（50%） ，多无脾大，食管静脉曲张出血少见,3、有症状无黄疸期,瘙痒-瘙痕遍布背部、四肢乏力减轻睑黄瘤和黄瘤不常观察到可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣，偶见手指杆状变。,3、有症状无黄疸期（续）,肝大（70-80% ) 脾大 (20%)病人对药物的敏感性增加，这些因素诱发或激化了胆汁郁积和临床症状 孕期黄疸，产后仍持续存在通常提示PBC 胆汁中胆固醇分泌增加-胆石,分别出现什么现象,4、黄疸期,瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg% 脂溶性维生素吸收障碍（VA、 VD、 VK）少数病人出现血铜 尿铜排出,5、后期,肝硬化完整征象 黄疸可伴随皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄
6、瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒病或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 （33%的男性和5%的女性病人）,PBC患者面部的黄斑瘤,相关疾病,几乎与所有的自身免疫性疾病有关,类风湿性关节炎皮肌炎混合性结缔组织病系统性红斑狼疮 其他 Sj干燥综合征 硬皮病,辅助检查,Clincal biochemistry,ALT/AST AKP/rGT Bilirubin (in late stages)Cholesterol in early cases, in late stagesBile acid ,Immunological abnormality,Autoantibody Positi
7、ve rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41ANA 23%anti-DNA Ab 22(IgM 80%),Histology,组织学上分四期：1期 ，鲜红色胆管病变2期，小胆管增生3期，疤痕（间隔纤维化和桥接形成）4期，肝硬化 唯一有诊断意义的病变是间隔或小叶间胆管受损,这种分期具有局限性，因为肝脏的变化是局灶性的，所以不同部分以不同速度进展，各期可重叠。,胆管炎期： 基底膜破碎，上皮细胞不规则，单 核细胞侵润入界板 （ 660）,病理组化：肉芽肿 （ 330）,病理组化：PBC病人的马洛里小体 （ 820）,病理
8、组化： PBC病人的胆汁郁积 （ 1600）,病理组化： 四期PBC病人的肝硬化改变 （125）,诊断及鉴别诊断,ALT, rGT ： US, CT, MRI()AMA/AMA-M2 +，OR histologyAMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!,PBC: Diagnosis,PBC: Differential diagnosis,PBCfemale +pruritus+ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCPSjogren,AIHyoung and middle age femlepruritu
9、s+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP SLE/RA,PSCmale+pruritus+ALT/ASLAKP/rGTANCAERCPUC,治 疗,PBC: therapeutic agents,药物(medicine)皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)马洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA),efficacyprobalem
10、inimalnono in trialminimalnonodefinite,side effect000,Ursodeoxycholic Acid,UDCA,The goal of UDCA in PBC,症状改善( relieving symptoms)生化指标改善(improving biochemical tests)组织学改善( halting histological progression)生存改善( improving survival)肝移植的需求减少( decreasing the need of OLT),Beuers U, et al. Hepatology 1998;
11、 28:,Promote bile secretionCa+ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMCcorticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,B
12、euers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.,UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC Patients,Probability of survival %,Poupan RE, et al. Gastroenterology 1997; 113:884,PBC- 10 year
13、s UDCA,Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.,PBC:symptomatic treatment,瘙痒(pruritus)胆酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（16g/d)利福平(rifampicin) 150 mg, bid其它试验性药物那络酮(naloxone)、那曲酮(naltrexone)肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT),骨质疏松(osteopenia)Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (绝经后妇女 HRT)二膦酸盐(biphosphona
14、tes),脂溶性维生素( fat soluble vitamins)Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次(Vit E 100 mg, bid)Vit D(Vit A 2.55万IU, biwtiW) Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-13,OLT improves survivals,1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7. (400 cases)2yr 79% vs 55%7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases),预 后,PBC 预后,改进的诊断使疾病早期被发现，估计寿命接近8-15年 一些PBC病例在一些相关疾病的基础上得以诊断，如类风湿性关节炎，硬皮病或甲状腺炎，以及少见的食管静脉曲张出血,PBC 预后（续）,Thus Ito等报道有症状病人5年存活率是31%，而无症状者为100% Eriksson和Lindgren观察发现经过10年后，50%的有症状病人死亡，而所有无症状病人存活 对所谓的预后指标的预测值有争议，组织学发现也只能有一点帮助，因为4种形态学阶段可同时在同一个病人上出现,谢谢,
