1、抗真菌药及抗病毒药总结,讲解内容,真菌感染的类型及致感因素真菌感染的药物治疗及机制比较氮唑类抗真菌药物的构效关系抗真菌药物的药理作用比较抗真菌药物的临床应用比较抗真菌药物的相互作用提示真菌感染治疗对策,真菌感染的类型,易致深部真菌感染的危险因素,1.免疫抑制性治疗 使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人；2.免疫抑制性疾病 中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者；3.长期使用广谱抗生素 平均超过13.5天易患泌尿系统光滑念珠菌感染；4.体内留置导管 中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管者；5.免疫功能低下患者 新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次
2、输血者；6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植 破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能；7.糖尿病 导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病；8.长期住ICU的危重病人 重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史。,真菌感染的药物治疗,各类抗真菌药物作用机制及位点,咪唑及三唑类抗真菌药物机制详解,细胞色素P450（CYP450）是一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是一种末端氧化酶。而血红蛋白（HHB）则是脊椎动物体内氧气的携带蛋白。他们虽然都含有由铁原子和卟啉组成的血红素，但是在分类上相差很远，其功能也完全不同,各类抗真菌药物作用机制及位点,氮唑类抗真菌药物
3、构效关系,氮唑类抗真菌药物构效关系,氮唑类抗真菌药物构效关系,分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）必需，三氮唑治疗指数优于咪唑氮唑环的取代基必须与氮唑环上的氮原子相连Ar为取代苯环时，4位取代基有一定体积和电负性及2位取代基有电负性时，均对抗真菌活性有利R1，R2变化较大，如R1，R2形成二氧戊环，活性较强，代表药物酮康唑、伊曲康唑，但肝毒性大，外用首选；如R1为醇羟基，活性也较强，代表药物氟康唑，深部真菌感染首选氮唑类抗真菌药对立体化学要求严格，主要集中在连接氮唑环的碳链位置，代表药物伏立康唑,抗真菌药物药理作用比较,抗真菌药物临床应用比较,抗真菌药物相互作用提示,真菌感染治疗对策,由于真菌感染的
4、复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。1经验性治疗：针对的是拟诊IFD的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。,2抢先治疗：针对的是临床诊断IFD的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抢先治疗。抢先治疗的药物选择应依据检测到的
5、真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。3目标治疗：针对的是确诊IFD的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,真菌感染治疗对策,抗真菌药的联合应用不但可加强疗效，减少单种药物剂量，还可减轻药物的毒副作用氟康唑和氟胞嘧啶联合治疗真菌性脑膜炎即是较成功的例子 。联合用药机制可能与各药作用于真菌细胞不同部位，从而发生协同作用有关。因真菌感染的患者免疫力普遍下降，应用免疫增强剂等辅助治疗者，也取得了一定的疗效。此外
6、，有人发现有些药物可增加抗真菌作用，如双氢克尿噻可提高氟康唑的疗效，西米替丁可提高特比萘芬的疗效，但其具体机制不清。,真菌感染治疗对策,讲解内容,HIV病毒的结构、复制过程HIV感染的药物治疗及机制比较NRTIS,NNRTIS,PIs类抗HIV药物的构效关系抗HIV药物的药理作用比较抗HIV药物的临床应用比较抗HIV药物的相互作用提示HIV感染治疗对策,HIV病毒的结构、复制过程,HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。 2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶（RT，protease，integrase） 结构蛋白（p24，p17，p15） 糖蛋白gp120，gp41HIV 体
7、外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。 HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。,HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合逆转录（Reverse transcription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA翻译（Trans
8、lation）：病毒RNA合成长链蛋白组合并溢出 (Assembling & Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞,HIV病毒的结构、复制过程,HIV感染的药物治疗,各类抗HIV药物作用机制及位点,抗HIV药物构效关系,NRTIS结构,抗HIV药物构效关系,NRTIS结构,抗HIV药物构效关系,NRTIS结构,分子中含有碱基和类似五元环糖的结构五元糖环没有3 - 位羟基在糖环单元有不同的杂原子被引入也有开环的糖的类似物构型与天然核苷相同，只有拉米夫定与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，H
9、BV,抗HIV药物构效关系,NNRTIS结构,作用部位：HIV-1RT疏水腔 (亲脂性强)与其底物作用部位1nm处。作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活性AA形成稳定 的复合物构效特点：结构多样性，已有 30 多种各类化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”,抗HIV药物构效关系,NNRTIS结构,抗HIV药物构效关系,PIS 结构,作用部位：HIV-蛋白水解酶的袋盖位置作用方式：PIs模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力构效特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基( )结构。,抗HIV药物构效关系,PIS 结构,抗HIV药物的药理作用比较,抗HIV药物的临
10、床应用比较,抗HIV药物的相互作用提示,鸡尾酒疗法，由何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。,HIV感染治疗对策,“鸡尾酒”治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是，鸡尾酒”疗效不是100%，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积
11、、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。,HIV感染治疗对策,鸡尾酒疗法的局限性,一线抗病毒治疗方案,AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。 对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,当出现病毒突变耐药，病毒载量超标，或符合其它二线治疗标准时,二线抗病毒治疗方案,讲解内容,疱疹病毒的类型及致感因素疱疹病毒的药物治疗及机
12、制比较抗疱疹病毒药物的构效关系抗疱疹病毒的药理作用及临床应用比较,疱疹病毒的类型及致感因素,Herpesvirus一大类感染人体后能够引起蔓延性皮疹的病毒,疱疹病毒,疱疹病毒,疱疹病毒,单纯疱疹病毒,水痘-带状疱疹病毒,其宿主范围广，复制周期短，繁殖速度快，是一类溶细胞性感染的病毒，多潜伏在感觉神经节内,巨细胞病毒,人疱疹病毒6型和7型,该亚科病毒的宿主范围窄，在细胞培养中复制缓慢，繁殖周期长，受感染细胞变大形成巨细胞，病毒多在淋巴细胞内潜伏感染,EB病毒,人疱疹病毒8型,主要感染B淋巴细胞并长期潜伏，大多不引起溶细胞性病变。,球形、二十面体立体对称衣壳，基因组为线性双股DNA。核衣壳周围有一
13、层厚薄不等的非对称性披膜。最外层是包膜，有糖蛋白刺突。有包膜的成熟病毒直径180200nm，DNA核心直径约为3040nm病毒可表现为增殖性感染和潜伏性感染。当感染处于潜伏状态时病毒的基因表达受到抑制，而在某些刺激因素作用下又可转为增殖性感染。潜伏和复发感染是疱疹病毒的突出特点，这一生物学行为可导致某些疱疹病毒的基因组整合于宿主的染色体而构成潜在的癌基因,疱疹病毒的类型及致感因素,1.单纯疱疹病毒 （HSV）：主要通过直接密切接触和性接触传播。病毒可经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体，孕妇生殖道疱疹可在分娩时传染新生儿2.水痘-带状疱疹病毒（VZV）：主要传播途径是呼吸道，
14、也可通过与水痘、疱疹等皮肤损伤部位的接触而传播，皮疹产生前2448小时感染性最强3.巨细胞病毒（CMV）：母体可通过胎盘传染胎儿，或妊娠后期病毒可被活化并经泌尿生殖道排出，分娩时胎儿可经产道感染，或新生儿后感染；CMV和其他疱疹病毒一样，能使细胞转化，具有潜在的致癌作用，如宫颈癌、结肠癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤4. EB病毒（EBV）：广泛存在，经口密切接触为主要传播途径，飞沫传播虽有可能，但并不重要；认为该病毒是多种恶性肿瘤（如鼻咽癌）的病因之一,疱疹病毒的类型及致感因素,疱疹病毒的药物治疗及机制比较,抗疱疹病毒药物的构效关系,抗疱疹病毒药物的构效关系,抗疱疹病毒的药理作用及临床应用比
15、较,讲解内容,肝炎病毒的类型及致感因素肝炎病毒的药物治疗及机制比较抗肝炎病毒的药理作用及临床应用比较,肝炎病毒的类型及致感因素,1. 甲型肝炎病毒 抗原抗体系统：抗-HAVIgM 抗-HAVIgG2. 乙型肝炎病毒 抗原抗体系统： HBsAg: 有抗原性，无传染性；抗-HBs: 保护性抗体； HBcAg: HBV复制的标志；抗-HBc IgM : 慢性肝炎急性发作；抗-HBc IgG :低滴度-既往感染，高滴度-HBV复制； HBeAg:病毒复制，传染性强，抗-HBe: 疾病恢复期，传染性降低3. 丙型肝炎病毒 抗原抗体系统：抗- HCVIgG 抗-HCVIgM4. 丁型肝炎病毒：缺陷病毒，必
16、需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达及引起肝损害 抗原抗体系统：抗-HDVIgM 抗-HDVIgG5. 戊型肝炎病毒,病毒性肝炎是有多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的一组传染病,肝炎病毒的类型及致感因素,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV,肝炎病毒的类型及致感因素,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,肝炎病毒的药物治疗及机制比较,抗肝炎病毒的药理作用及临床应用比较,讲解内容,流感病毒的发病机制及类型流感病毒的药物治疗及机制比较抗流感病毒的药理作用比较及相互作用提示,流感病毒的发病机制及类型,流感病毒是RNA
17、病毒，直径80120nm，呈球形或丝状。流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其特点是容易发生变异甲型流感病毒最容易发生变异，可感染人和多种动物，为人类流感的主要病原乙型流感病毒变异较少，可感染人类，引起爆发或小流行丙型较稳定，可感染人类，多为散发病例带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒的神经氨酸酶破坏神经氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受体暴露甲、乙型流感病毒通过血凝素（HA）结合上皮细胞含有唾液酸受体的细胞表面启动感染丙型流感的受体为9-O-乙酰基-乙酰神经氨酸,流感病毒的药物治疗及机制比较,抗流感病毒的药理作用比较及相互作用提示,谢 谢,达克宁和兰美抒的通用名分别是？大三阳和小三阳区别在哪个指标？根据HIV复制的特点，抗HIV药物有哪几类（药理作用分类）？,
