1、非小细胞肺癌的诊治,胸部肿瘤内科 朱凯,概述,2013年中国肿瘤登记年报：肺癌发病率与死亡率均排第一。原发性支气管肺癌分为两大类，一类为非小细胞肺癌（80-85%），另一类为小细胞肺癌。,组织学分类,非小细胞肺癌：1、鳞癌 2、腺癌 3、大细胞癌 4、低分化或未分化癌,免疫组化染色,80%肺腺癌表达TTF-1，在胚胎及成熟的肺组织中和甲状腺上皮细胞中均表达。大多数原发性肺腺癌TTF-1阳性，而转移性腺癌TTF-1几乎都阴性。原发性肺腺癌通常CK7+而CK20-，而结直肠腺癌肺转移CK7-而CK20+。CDX2是转移性胃肠道肿瘤一个高度敏感和特异性标志物。P63是鳞癌的标志物。,原发肺肿瘤与胃肠
2、道肿瘤肺转移免疫组化鉴别要点,胸部：CK7 TTF-1腹部: CK20 CDX2,举例,左锁骨上淋巴结吸取：转移性癌。IHC：CK7+，CK20-,CK5/6-，P63-，TTF1+,CDX2-，给合免疫组化，左锁骨上淋巴结转移性腺癌，考虑肺腺癌转移。,T分期记忆要点,1 3、7分界，当中断开。2 T2:累及主支气管，但距隆突大等于2CM， T3累及主支气管，距隆突小于2CM但未累 及隆突 T4：累及气管和隆突3 T2: 肺不张或阻塞性肺炎，未及全肺 T3:全肺的肺不张或阻塞性肺炎4 T3：同侧肺同叶卫星灶 T4: 同侧肺不同叶转移灶 M1a :对侧肺叶转移灶,纵隔淋巴结分组,纵隔淋巴结分期,
3、N0: 没有区域淋巴结转移N1:转移或直接侵犯到同侧支气管周围和（或）同侧肺门淋巴结及肺内淋巴结N2：转移至同侧和（或）隆凸下淋巴结N3：转移至对侧纵隔淋巴结或对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结,术后患者淋巴结分期与分组关系,N1:10-14组淋巴结,N2:1-9组淋巴结,举例,右上肺切除标本：右肺上叶周围型混合亚型腺癌（腺癌伴有腺泡及细支气管肺泡结构），肿块5CM，侵犯肺膜。标本支气管切端未见癌。肺门淋巴结1/2见转移癌，1组、2组淋巴结3个，4组淋巴结2个，7组淋巴结2个均未见转移癌。,完全性切除原则,1、肿瘤所在肺叶切除（R0切除）2、同侧纵隔系统性淋巴结清扫术：必须至少包括
4、6组淋巴结，其中3组来自肺内（叶、叶间或段）和肺门淋巴结，3组来自包括隆突在内的纵隔淋巴结。纵隔淋巴结个数不少于10枚。最高纵隔组淋巴结为阴性。,手术切除适应证,临床分期为I期、II期、IIIA-N1期原无手术指征，病变侵犯心包、大血管、膈肌，但范围局限，经化疗等治疗，病灶明显缩小，全身情况改善，技术上能完全切除者，应争取手术,术后辅助化疗的临床研究1,1995年发表的以烷化剂为主的辅助化疗的荟萃分析显示：接受含铂方案辅助化疗的亚组术后5年生存率提高5%，但OS风险比为0.87，并无统计学意义（P=0.08），初现辅助化疗曙光。2003年IALT结果显示33个国家148个中心的1867例I-I
5、II期的患者进行以顺铂为主的联合方案（包括长春碱类和VP16)化疗或术后观察，结果显示术后给予3-4个周期以顺铂为主的化疗可使术后生存率提高4.1%。,术后辅助化疗的临床研究2,JBR-10临床研究共入组482例患者，包括I B（T2N0)或II期（T1N1或T2N1）术后患者，随机分成NP化疗和观察对照。中位随访5年，与对照组对比术后辅助化疗组OS明显改善，5年生存获益率有15%改善，但亚组分析肿瘤直径小于4CM的I B期患者是不获益的。,术后辅助化疗的临床研究3,ANITA临床试验共入组840例IB期-IIIA期术后患者，随机分成NP组和观察组，中位随访76个月，两组中位生存时间分别为65
6、.7个月和43.7个月，化疗组5年总生存率改善8.6%，但亚组分析显示这种生存获益仅限于II、IIIA期，I B期患者不获益。,术后辅助化疗的临床研究4,CALGB9633临床试验共入组344例I B期术后患者，随机接受TC或观察组。对于直径小于4CM者，化疗组和观察组中位生存期分别为61个月和78个月，HR为1.01（90%CI：0.69-1.48，P=0.49）。而对于肿瘤直径大等于4CM者，化疗则有显著的疗效，中位生存期分别为99个月和77个月，HR为0.69（90%CI：0.48-0.99，P=0.043)。,术后辅助化疗的临床研究5,LACE荟萃分析对以上临床试验进行了汇总分析，结果
7、显示NP方案化疗与对照组比较，5年生存率提高了8.9%，P=0.001。,术后辅助化疗的现状,高危I B期患者：肿瘤大于4CM，化分化癌，脏层胸膜受侵，不完全淋巴结采样，侵犯脉管，肿瘤靠近切缘，楔形切除术。II-III期术后患者辅助化疗可以显著降低局部复发和远处转移，延长无病生存和总生存期。有高危I B期患者术后辅助化疗可能有益于生存，仍需偱证医学证据。含铂两药方案均可作为术后辅助治疗的方案，但NP方案仍为证据最为充分的方案。,术后辅助放疗的研究1,美国SEER数据库中1988-2000年数据的回顾分析结果显示：术后放疗降低了I-II期的总生存时间，但改善了N2人群的总生存。ANITA随机对照
8、研究对应用术后放疗的亚组病人进行二次分析，显示术后放疗能够提高术后N2患者的生存时间，但术后接受辅助化疗的N1病人未能从术后放疗中获益。,术后辅助放疗的研究2,中国医学科学院肿瘤医院对221例术后病理证实为N2的非小细胞肺癌回顾性分析结果：术后放疗显著延长了OS，（5年OS36.6%：30.6%，P=0.046），无病生存时间（5年DFS32.1%：16.5%，P=0.009），无远处转移时间（5年DMFS 43.8%：23.6%，P=0.001）。,术后辅助放疗现状,切缘阴性术后患者，如PN2阳性，术后应接受辅助化疗，然后放疗。切缘阳性IIIA期患者，不再主张再次手术，术后恢复后同步放化疗加
9、化疗。,IIIA N2患者处理,1、术前和术中未发现而术后病理确诊有N2淋巴结转移2、术中发现N2单组淋巴结转移3、术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET/CT）诊断为单个或多个N2淋巴结转移，但转移淋巴结无固定融合4、术前分期大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径大于2CM，伴有淋巴结膜外侵犯，有多组淋巴结转移和(或）组内多小淋巴结转移灶,IIIA-N2期患者临床研究1,EORTC08941研究，333例IIIA-N2患者，在含铂方案诱导化疗后3个疗程后，一组进行根治性手术，一组进行放疗，随访72个月后，MST和5年生存率分别为16.4和17.5个月，16%和13%。手术没有提高OS，
10、也没有提高PFS。但该研究入组了不可手术切除N2患者。,IIIA-N2期患者临床研究2,RTOG9309研究，入选技术上可切除的N2患者429例，随机接受EP方案两疗程同步45GY放疗，无进展者进行手术或继续放疗到61GY，然后给予大于或等于两个疗程化疗。随访3年两组生存率无差异，手术组略好于放疗组，分别为38%和33%,手术死亡率高于放疗组，分别是15例和3例，手术死亡的15个患者中有14例是因为全肺切除术死亡，绝大多数为右全肺切除。手术组PFS高于放疗组，分别为14个月和11.7个月，P=0.003，3年PFS分别为29%和19%，P=0.02,IIIA-N2患者治疗现状,可手术：1、手术
11、+辅助化放疗 2、新辅助治疗+手术+辅助化放疗、不可手术：化放疗+巩固化疗，争取手术 辅助化疗,IIIB、IV期NSCLC的化疗治疗,晚期、转移的非小细胞肺癌预后差，中位生存期大约只有4个月，仅5-10%的病人可以存活1年。20世纪80年代，顺铂是治疗NSCLC最有效的单药。90年代对52项随机临床研究的Meta分析表明，与最好辅助治疗对比，老一代方案还是能够勉强提高生存期，生存期平均延长6周，1年生存率增加10%。,单药、两药、三药的疗效比较,单药、两药、三药的疗效比较,单药、两药、三药的疗效比较,小结,晚期NSCLC一线治疗含铂两药方案优于单药，三药联合缓解率略优于两药联合，但生存期无优势
12、。,第三代标准方案的选择1,ECOG1594研究：1207名IIIB或IV期NSCLC病人随机分入4组：顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇。结果全组病人有效率为19%（17-22%），中位生存期为7.9个月（7.4-8.1个月），1年生存率为31%-36%，均无统计学上的差异。,第三代标准方案的选择2,TAX326研究：1218名IIIB和IV期患者随机分入3组：顺铂/多西他赛、卡铂/多西紫杉醇和对照组顺铂/长春瑞滨。顺铂/多西他赛与对照组有更高的有效率，较好的中位生存期和2年生存率，分别是31.6%VS24.5%（P=0.029），11.3个月VS10.1个月（P=0
13、.044），21%VS14%。,第三代标准方案的选择3,SWOG：408名晚期肺癌随机入组2个组：卡铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨。结果发现有效率为25%VS28%，1年生存率为38%VS36%，中位生存期为8个月VS8个月。,第三代标准方案的选择4,JMDB研究：1725例晚期NSCLC随机入组：顺铂+吉西他滨或顺铂+培美曲塞治疗。研究表明：GP组OS不劣于AP组（10.3个月和10.3个月）。但病理亚组分析表明：腺癌患者，AP组OS优于GP组（12.6个月VS10.9个月），在大细胞癌患者中也得出类似结果（10.4个月VS6.7个月）。在鳞癌患者中，GP组OS优于AP组（10.8个月VS9.4
14、个月）。,第三代标准方案的选择5,ECOG4599研究：贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞晚期NSCLC患者，客观缓解率27%VS10%（P0.0001)，无进展生存期（6.2个月VS4.5个月，（P0.0001)，同时也显著延长患者生存时间，中位生存期分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.92），P=0.003）。,第三代标准方案的选择6,FLEX研究：1125例EGFR（+）的初治晚期NSCLC患者按1：1随机入组NP组或西妥西单抗联合NP组，OS分别为11.3个月和10.1个月（HR0.871，95%CI 0.762-0.996，P=
15、0.044),靶向联合化疗优于单纯化疗组。,晚期非小细胞肺癌一线方案小结,含铂两药方案/贝伐珠单抗+化疗/顺铂+培美曲塞/西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂,非小细胞肺癌二线治疗研究1,TAX317：多西他赛（75mg/m2和100mg/m2）二线治疗和最佳支治疗进行比较。多西他赛组中的有效率为7.1%，缓解率为26.1周，多西他赛组的疾病进展时间为10.6周，而最佳支持治疗组为6.7周。多西他赛组的中位生存期为7.0个月，最佳支持治疗组为4.6个月。多西他赛组的一年生存率在75mg/m2时为37%，而100mg/m2为19%，最佳支持治疗的一年生存率也为19%。,非小细胞肺癌二线治疗研究2,TAX3
16、20研究：多西他赛（75mg/m2和100mg/m2）与长春瑞滨或异环磷酰胺单药对比，多效率多西他赛的两个剂量组分别为10.8%和6.7%，而对照组单药仅为0.8%，生存期上的明显优势只在75mg/m2剂量组（P=0.025）。1年生存率在75mg/m2、100mg/m2多西他和二单药对照组中分别为32%，21%，和19%.,非小细胞肺癌二线治疗研究3,JMEI研究：对比培美曲塞与多西他赛在二线NSCLC治疗的效果和毒副作用。发现有效率为9.1%VS8.8%，疾病稳定率为45.8%VS46.4%，PFS两组均为2.9个月，中位生存期为8.3个月VS7.9个月，1年生存率均为29.7%。亚组分析显示：非鳞患者更能从培美曲塞治疗中获益，鳞癌患者中，培美曲塞中位生存期显著短于多西他赛（6.2个月VS7.4个月，P=0.182),非鳞癌患者中，培美曲塞组中位生存期显著长于多西他赛组（9.3个月VS8.0个月，P=0.475)。,非小细胞肺癌二线治疗小结,多西他赛或培美曲塞,非小细胞肺癌靶向治疗研究,非小细胞肺癌靶向治疗研究,
