1、糖皮质激素在新生儿应用,河北省人民医院 尹建英,介绍内容,糖皮质激素在新生儿期应用概况糖皮质激素对新生儿影响新生儿期糖皮质激素合理使用,一、糖皮质激素在围生期应用概况,1950，1960-治疗RDS，1972被质疑;1972-早产孕妇获得疗效并推广;1980-开始治疗CLD;1990-广泛推广应用;1998，1999-发现神经发育异常而致应用减少。,J. Perinat. Med. 29 (2001) 281-285,Very preterm birth: who has access to antenatal corticosteroid therapy?,Paediatric and Pe
2、rinatal Epidemiology, 24, 6374. 2010,European Consensus Guidelines on the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants2010 Up date,Clinicians should offer a single course of antenatal steroids to all women at risk of preterm delivery from about 23 weeks up to 35 completed
3、weeks gestation (A).Clinicians should consider short-term use of tocolytic drugs to allow completion of a course of antenatal steroidsand/or in utero transfer to a perinatal centre (A).,Neonatology 2010;97:402417,Decreased Use of Postnatal Corticosteroids in Extremely Preterm Infants withoutIncreasi
4、ngChronic Lung Disease,Neonatology 2009;95:172178,Neonatology 2009;95:172178,糖皮质激素应用疾病,国外慢性肺疾病（CLD）低血压先天性肾上腺皮质增生症(CAN)的治疗。气管插管喉头水肿,国内严重感染缺氧缺血性脑病(HIE)、慢性肺疾病（CLD）高胆红素血症气管插管喉头水肿化脓性脑膜炎低血糖等,二、糖皮质激素对新生儿影响,1.产前单程应用近期影响：明显降低RDS发生率；降低早产儿的死亡率；减少脑室内出血发生率；减少坏死性小肠结肠炎发生率；改善循环，减低给氧量，缩短上机时间。,Ann Acad Med Singapore
5、2003; 32:324-34,Pediatrics 2010;125;696-703,远期影响：,在生长发育、智力、肺功能、运动发育、学习能力、性发育无差别；减少脑瘫发生率；提高智商？。,Ann Acad Med Singapore 2003; 32:324-34,产前重复应用,动物实验显示神经发育异常、内分泌异常等。新生儿头围小、肺发育及功能异常。Vermillion等随访了453名接受倍他米松治疗的孕妇,发现多程剂量组中,新生儿败血症和新生儿死亡率显著增加。,Am J Ohslel Gynecol, 2000, 183(4):810-814,2.新生儿期应用,促进气体交换，改善肺功能，从
6、而缩短机械通气的时间；降低早产儿的死亡率，在出生后714天应用地塞米松，存活率可提高6.25%；减少慢性肺疾病及动脉导管未闭(PDA)的发生。,Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003,(1):CD001144,明显疗效,早期不良反应,胃肠道出血或穿孔;高血糖;高血压;继发感染。,胃肠道出血或穿孔,对51例出生体重小于1001克的新生儿进行对照研究，发现接受地塞米松预防性治疗的新生儿，发生肠穿孔的相对危险是对照组的12.3倍；肠穿孔多发生在出生7天内。,J Perinatol, 1999, 19 (8 Pt 1): 573-577,新生儿中期应
7、用糖皮质激素治疗与诸多消化系统不良反应相关，包括胃肠道出血和NEC；目前认为，NEC主要发生在新生儿中晚期应用糖皮质激素的患儿中。,Clin ObstetGynecol, 2003, 46(1): 190-210,高血糖,对42个中心542例新生儿进行研究，其中273例早期给予地塞米松治疗12天。,Pediatrics 2001,108(3):741-748,高血压,220例出生体重5011000g的早产儿，其中111例出生24小时内应用糖皮质激素，一日0.15mg/kg，逐渐减量共应用12天。,N Engl J Med 2001.344!21:95-101,继发感染,在治疗的前2周，糖皮质激
8、素治疗组更易发生院内感染。新生儿中期应用糖皮质激素治疗的研究结果，也发现治疗组更易发生感染。有些研究得出了不同的结论，认为糖皮质激素治疗与败血症的发生没有直接的关系。,N Engl J Med, 1998, 338(16):1112-1118 Clin Obstet Gynecol, 2003, 46(1): 190-210 Pediatrics, 1996, 98 : 204-210,新生儿医院内感染危险因素与糖皮质激素应用关系探讨,海峡药学 2007，19（4）70-72,海峡药学 2007，19（4）70-72,本文显示糖皮质激素的应用是新生儿院内感染的危险因素之一；糖皮激素的应用时间与
9、医院内感染的发生相关；糖皮质激素的使用时间越长，发生医院内感染的风险就越大。,海峡药学 2007，19（4）70-72,远期不良反应,对生长发育影响：糖皮质激素治疗组患儿的体重、身长、头围都小于对照组。头围的减少提示脑发育受到影响。,N Engl J Mec 2001, 344(2): 95-101,脑瘫发生率增高：应用地塞米松治疗CLD者，从19901992年的43%提高到19931995的84%，同时脑瘫的发生率同比增高，从10%提高到16%，认知功能异常也从20%增高到48%。,Arch Dis Child. 2005.9D(SuoolI）1:S13-S16,Decreased Use
10、of Postnatal Corticosteroids in Extremely Preterm Infants without IncreasingChronic Lung Disease,Neonatology 2009;95:172178,对脑发育的影响?,动物试验表明出生后4天内使用单剂量糖皮质激素会使大鼠脑重量减轻30%。糖皮质激素对中枢神经系统髓鞘形成也有不良影响。健康足月儿、早产儿与糖皮质激素治疗早产儿MRI检查提示糖皮质激素治疗早产儿脑容量减少22%，脑皮层灰质容量减少35%,而非治疗早产儿与足月儿无明显区别。,Pediatrics. 2001, 107(2): 217-22
11、1,Structural and Functional Brain Development After Hydrocortisone Treatment for Neonatal Chronic Lung Disease,Pediatrics 2005;116;1-7,Pediatrics 2005;116;1-7,三、新生儿期糖皮质激素合理使用,糖皮质激素应用基本原则与建议新生儿期糖皮质激素合理应用,1.糖皮质激素应用基本原则与建议2002美国和加拿大儿科协会提出几点建议,不推荐将糖皮质激素全身给药作为极低出生体重儿预防或治疗慢性肺疾病的常规方案;全身糖皮质激素用药只限于设计周密的随机双盲临
12、床试验;提倡对已接受或正在接受地塞米松治疗的早产儿应进行长期的神经系统发育评价;,Pediatrics,2002,109(2),糖皮质激素在用于临床抗炎治疗前,无论是全身还是吸入给药,都必须通过严格的试验;除随机对照研究外,糖皮质激素只限用于需要呼吸机支持与吸氧患者。,Pediatrics,2002,109(2）330-8,欧洲围产医学联合会相关提议,尽可能避免使用糖皮质激素;在出生34天内禁用地塞米松;能自主呼吸的新生儿不应给予糖皮质激素治疗;病情很重，需要依赖机械通气的新生儿可应用糖皮质激素;在告知患儿父母糖皮质激素治疗的近远期不良反应后再应用于治疗；尽可能应用最低剂量、最短疗程、局部给药
13、。,Prenat NeonatalMed 2001;6:371-3,国内专家相关建议,除非有严格的适应证，应尽量避免新生儿期应用糖皮质激素；HIE应用糖皮质激素治疗无效，故应禁用;新生儿感染应尽量避免使用;对于低血糖，应采取病因治疗为主;先天性肾上腺皮质增生症采用替代治疗，应尽量使用盐皮质激素;CLD禁用全身糖皮质激素治疗，可采用布地奈德、倍氯米松等吸入给药。,哺乳期妇女应用生理剂量或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无明显不良影响；但若哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案的糖皮质激素时不应哺乳，以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿造成不良影响。,2.新生儿期糖皮质激素合理应用,慢性肺疾病；严重感染
14、；气管插管导致喉头水肿；低血糖；肾上腺皮质功能亢进；,A.慢性肺疾病,静脉糖皮质激素使用率从22%降至6%；以口服或吸入替代静脉，局部替代全身用药；低剂量和(或)短疗程的糖皮质激素疗法替代大剂量疗法；有报道可运用多途径给药，如静注氢化可的松，口服倍他米松及布地奈德吸入等。,A Multicenter, Randomized Open Study of Early Corticosteroid Treatment (OSECT) in Preterm Infants With Respiratory Illness:Comparison of Early and Late Treatment a
15、nd of Dexamethasone and Inhaled Budesonide,Pediatrics ，107（ 2） 2001,47个NICU危重早产儿570例，胎龄30周占88%，体重1500g占80%，观察期36周。治疗，早期3天内，晚期15天开始给予肾上腺皮质激素治疗。地塞米松0.5mg/kg/d,分2次给予，应用3天后逐渐减量，12天内停止应用；布地耐德雾化吸入400g/ kg/次，2次/ d，应用12天。,Pediatrics ，107（ 2） 2001,方法,结果,结论,早期应用地塞米松较晚期应用地塞米松与吸入布地耐德可改善患儿预后与CLD发生，但对照分析无显著差异； 早期
16、应用地塞米松可以减少动脉导管开放的风险；雾化吸入布地耐德安全，但疗效与对照组比较无明显差异。,Pediatrics ，107（ 2） 2001,Cochmne Database Systr 2003,(1),吸入布地耐德与全身糖皮质激素治疗比较,机械通气和需用氧的时间吸入组明显长于全身用药组;PDA发生率明显增高;吸入组高血糖发生率明显较低;胃肠道出血和胃穿孔有所降低。生后2周内吸入糖皮质激素可增进拔管的成功率和减少以后救治性全身糖皮质激素的需要,但较全身用药未提供更大的好处,未减少CLB的发生率,吸入糖皮质激素较全身用药不良反应较少。,呼吸机辅助呼吸的极低出生体重早产儿吸入糖皮质激素预防慢性
17、肺疾病的观察,以肺表面活性物质做载体，联合应用布地耐德气管内滴入预防早产儿慢性肺病 Early Intratracheal Instillation of Budesonide Using Surfactant as a Vehicle to Prevent Chronic Lungdisease in Preterm Infants,Pediatrics，121（5）2008,病例选择：116例，体重1500g、经胸片证实有严重RDS、生后小时内需要呼吸机治疗并且需要0.6以上氧浓度。方法：治疗组60例，布地耐德0.25mg/kg 和 100.00 mg/kg of survanta, 每8
18、h一次；对照组56例，100 mg/kg of survanta 每8h一次。直到吸氧浓度下降到0.或拔管。 观察指标：呼吸指标，呼吸机应用，不良反应，在校正胎龄36周时观察其死亡与CLD发生率。随访28个月。,PEDIATRICS，121（5）2008,结论,以肺表面活性物质做载体，联合应用布地耐德给予气管内滴入可显著预防早产儿死亡与慢性肺疾病的发生，未发生药物副作用。,PediatricS Volume 121, Number 5, May 2008,b.严重感染,有研究证实重症患儿肾上腺皮质功能不全发生率为31%；脓毒症休克小儿肾上腺功能不全的发生率为52%。2006 年美国哈佛医学院总
19、结和推荐的脓毒症新生儿肾上腺皮质功能不全的诊断标准：血清基础皮质醇水平15ug/dl，或小剂量 ACTH 激发试验后血清皮质醇峰值水平17ug/dl。,大剂量、短疗程使用糖皮质激素，不良反应严重，疗效差，死亡率增多。近来更多的研究提倡小剂量或生理剂量的糖皮质激素替代治疗。,小剂量氢化可的松可增加平均动脉压；改善血管阻力；降低心率；减少肾上腺素的需要量；减少一氧化氮的合成,减少炎症反应；不影响肺血管阻力和心脏充盈压力；不引起免疫抑制；疗效肯定；可逆转脓毒症休克的发展。地塞米松半衰期长，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用强，不首选。,氢化可的松(1mg/kg,1次/8h,5d)治疗肾上腺皮质功能不全
20、伴顽固性低血压有明显效果。氢化可的松35mg/(kgd),分23次给予,可用至7天。也有主张氢化可的松50mg/(m2d)。,Pediatrics,2006,117（2）:367-375,Crit cara MED,2008,36（1）:296-327,C.治疗气管插管后喉头水肿,早产儿上机时间往往14天，发生喉头水肿概率大；除高血糖外，拔管前给予糖皮质激素一般无明显副作用；拔管前4h给予地塞米松0.25mg/kg,拔管后每隔 8h再给予1次共2次，比拔管前30分钟给予1次效果可能更好。,Ann Acad Med Singapore 2003; 32:324-334,拔管后给予布地奈德0.5mg雾化吸入,以后根据情况间隔68h1次，共23次。未发现异常表现与副作用。,D.低血糖治疗,主要为病因治疗；高浓度糖补充治疗；持续时间长者可给予氢化可的松或泼尼松治疗；氢化可的松5mg/kg，静脉注射,12h1次；或泼尼松治疗12mg/kg.d，口服，共35d。,谢 谢!,联系方式:Emil: 13832378584 0311-85988140,
