1、合理应用抗菌药物院内感染诊治策略,北京天坛医院 呼吸内科 张杰,过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题,G+球菌问题 肠球菌属MRSAMRSE 万古霉素,G-杆菌问题克雷伯菌属大肠杆菌属（产ESBLs）碳青霉烯类,VERVRSAVRSE,金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药,真菌感染,使用增加,G+球菌问题,虽然MRSA和MRSE在临床上的分离率越来越多，但VRSE很少见，VRSE我国尚未发现。肠球菌属感染虽然也在增加，但VRE在我国与欧美不同，全国各地分离率极低对于MRSA和MRSE与肠球菌属感染来说，万古霉素仍然十分可靠。此外，尚有替考拉宁、利萘唑胺等药作后盾,G-球菌问题,
2、产ESBLs与Ampc的肠杆菌属科细菌（科雷白军属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌：碳青霉烯类（亚安培南、美洛培南等）依然是强有力的药物，目前几乎没有耐药。但是对于多重耐药的非发酵菌群（铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌等） -？,当前院内感染的难题,ICU危重病人的感染呼吸机相关肺炎（VAP）COPD合并肺部感染免疫抑制患者相关感染高龄、慢性病（糖尿病、慢性心肺疾患等）合并感染,最常见的细菌多重耐药的铜绿假单胞、不动杆菌治疗？,治疗的选择,革兰氏阳性球菌治疗选择尚多MDR革兰氏阴性菌的治疗药物有限越来越少的大制药公司注重抗菌药物的研发小的生物技术公司缺乏实力抗菌药物的投资回报率低（与慢性病药物相
3、比）新药的批准周期延长近期出现的严重副作用导致抗菌药物撤出市场很多市场（包括拉丁美洲，东欧和远东）缺乏对专利的保护,解决问题的方法,抗生素用药的控制感染控制措施微生物实验室能够及时检测耐药和分型有兴趣的医务人员能够得到医院相关资源的支持需要建立当地和全球的耐药监测系统,抗生素用药的控制,G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类 使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药,？,减少使用,产ESBLs大肠杆菌或肺炎克氏菌感染的危险因素,共计99例患者的病例对照研究危险因素-既往应用抗生素（P=0.006）-长时间住院，住院费用较高 （P=0.01 to314台湾：314韩
4、国：14泰国：14越南：1417中国：3和14为主总体而言，CTX-M-3和14最为普遍,产ESBL菌株的类型可能具有独特的耐药表型，对干预措施非常重要！,CTX-M酶对青霉素、较老的头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南耐药CTX-M酶与氟奎诺酮耐药相关CTX-M酶对碳青霉烯类敏感与TEM级SHV类-内酰胺酶不同， CTX-M酶对头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰胺/ -内酰胺酶复合制剂敏感,ESBL的治疗,美国：TEM基因型为主，对头孢他定等3、4代头孢菌素高度耐药中国：CTX-M基因型为主，对头孢噻肟高度耐药，对头孢他定，头孢吡肟及多数-内酰胺/ -内酰胺酶复合制剂仍有50-80%的敏感率NC
5、CLS(现在的CLSI)规定一旦临床微生物实验室报告细菌产ESBL，即使AST实验室敏感的，所有三、四代头孢菌素也不能应用,我们该如何决策？,NCCLS的规定是否符合中国的临床微生物情况？我们是否应该继续按NCCLS的规定去做？如果不按NCCLS的规定去做会产生什么样的问题？,临床医生担心的问题,头孢吡肟、头孢他定和多数-内酰胺/ -内酰胺酶复合制剂对ESBL敏感率变化大，折点水平是否够？产酶的种类：ESBLsAmpc or SSBLs?感染的部位：能否达到PK/PD的要求？感染的严重程度：重症？轻中症？治疗方式的选择：经验治疗？目标治疗？,结果如何？,治疗的成功率是否会有患者因此导致治疗失败
6、？耐药问题是否会产生对应用药物的诱导耐药？有无益处是否有助于减少非发酵菌群对碳青霉烯类的耐药？,头孢菌素对MIC在18g/ml只见ESBL阳性菌的疗效,42名菌血症病人，由于对头孢菌素敏感、ESBL阳性、又在当前折点的“S”范围内，而用头孢菌素弹药治疗的临床结果,对于肠杆菌科细菌-临床选择抗生素的依据？,全部选择碳青霉烯类-非发酵菌的问题ESBL有帮助么？产Ampc怎么办？同时产ESBL 和Ampc又如何？耐药机制是膜通透性或泵出机制呢？ESBL检测对临床选择抗生素有意义么？如果ESBL不能作为临床选择抗生素的依据，那我们用什么做依据?折点？,与疗效相关的折点是选择抗菌药物的依据,如果ESBL
7、阳性菌株的MIC值在“s”范围，从临床角度看，何必要测ESBL?与临床疗效相关的是AST试验的折点水平，而并非是否产ESBLESBL试验可以作为流行病学研究工具，而对病人治疗决策没有多少意义。,PK-PD折点,这点需要PK-PD的参与， PK-PD是预测疾病结局的有用工具如果敏感折点低于PK-PD折点，则预示在临床上将会取得可靠的疗效。,抗菌药物的药动学/药效学 PK-PD,药代动力学（PK）：及药物的吸收、分布及清除，它与给药方案一起，决定了血药浓度的时间，从而决定了组织及体液种药物浓度的时间（药物的血浆半衰期与组织半衰期）药效动力学（PD）：即药物的抗菌活性与血药和组织浓度的关系在（血与组
8、织MIC）感染部位抗菌药物的浓度与时间是决定临床疗效的主要因素。,各种抗菌药物决定疗效的 PK-PD参数,调整抗菌药物药敏试验临界浓度防止细菌耐药产生,预期要获得较还好的临床和细菌学疗效：-内酰胺类的 TMIC 需要超过40%：氟奎诺酮类的 AUC0-24/MIC 必须高于125%氨基糖甙类的 Cmax /MIC 最好大于10不同病原菌、不同抗菌药物出现的耐药机制不尽相同，对耐药菌和非耐药菌感染的治疗PK-PD参数也有一定的差异，因此，应根据PK-PD参数来调整给药方案已达到合理用药、防止耐药产生,-内酰胺类抗生素的PK-PD参数,-内酰胺类抗生素的PK-PD参数为TMIC-内酰胺类抗生素属于
9、时间依赖性抗菌药物，对于G+菌有13小时的PAE，对G-菌，除碳青霉烯类有最长2小时的PAE，其余药物缺乏PAE对常见细菌感染TMIC期望值一般为碳青霉烯类2025%，青霉素类2035%，头孢菌素类3555%有临床研究表明： -内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现药物经济学原则,-内酰胺类抗生素间歇给药与持续静脉滴注的比较,美国Hartford医院比较每日持续静脉滴注头孢呋辛1.5g与0.75g每日三次静脉注射治疗社区获得性肺炎： 结果一：两者稳态浓度均高于致病菌MIC 的24倍，患者治愈率相同 结果二： 两者用药量分别为5.9+/-3.2g和 8.0+/- 3.4g,具有统计学差异,长半衰期
10、与长PAE的 -内酰胺类抗生素,对一些半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5hr,1224hr给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低药物疗效碳青霉烯类中的亚安培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，有现实较长的PAE，该类药物可适当延长给药时间间隔，采取每日23次的给药方案,PK-PD引起越来越多的关注,美国FDA已经将部分药物的PK-PD研究作为新药申报材料之一美国NCCLS（现为CLSI）在制定药物临界浓度时已经开始充分考虑结合PK-PD的研究结果,Susceptibility ofEnterobacteriaceae,Susce
11、ptibility of S.pneumoniaeagainst oral antibiotics,What Enterobacteriaceae MICswill the Cephs cover,NCCLS肠杆菌工作组的工作,根据药代动力学和药效学参数、MIC群体分布数据和临床治疗资料， 确定-内酰胺类抗生素的敏感性折点目的：确定敏感性折点一预测临床疗效，而无需对ESBL进行筛查进展： 一些药物的折点已经确定（例如：头孢呋辛和头孢吡肟均为8g/ml;用于筛查ESBL时其折点不变）。ESBL对总体敏感度的影响极小（13%），而且不改变同类抗生素的敏感度的排序ESBL检测应仅限于流行病学调查一些
12、药物将被删除（cefonicid,头孢噻吩，头孢孟多等）新标准将在2006年实施,根据头孢吡肟MIC预测产ESBL菌株疗效的PK/PD研究,Andes and Craig(2001),ICAAC Abstract A-1999Craig et al.(2003),ICAAC Abstract A-1318Maglio et al.(2004),Antimicrob.Agents Chemother.48:1941-1947Craig et al.(2004), Diagn.Microbiol. Infect. Dis.50(in press editorial),MONTE CRALO模拟结果
13、头孢曲松PK/PD目标实现概率,头孢曲松1g，q24h达到PK/PD指标的概率,MONTE CRALO模拟结果头孢吡肟PK/PD目标实现概率,头孢吡肟2g,q12h达到PK/PD指标的概率,抗生素用药的控制,G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类 使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药,？,减少使用,感染控制措施,抗菌药物的应用策略其他的感染控制措施（抗菌药物之外的）,院内肺炎控制措施,重症肺炎难治性肺炎,难治性肺炎的定义,多种抗生素治疗效果不佳病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等)多重耐药菌的感染患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）少
14、见病原菌感染而临床难以诊断、无法针对用药者等,难治性肺炎病原学诊断问题,获取标本技术的可靠性病原结果意义的分析与判断,治疗感染？治疗细菌？,“定植菌”与“感染菌”的鉴别是否一直在治疗“定植菌”？要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）注意分析患者的“细菌学证据” （痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）,重视有创下呼吸道标本采样技术,环甲膜穿刺经气管吸引Transtracheal aspiration,TTA经胸壁穿刺肺吸引Lung aspiration,LA防污染样本毛刷Protected specimen brush,PSB经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗Protec
15、tive bronchoalveolar lavage,PBAL,难治性肺炎于生物被膜菌的问题,结构性肺病(支气管扩张、COPD等）各种介入治疗（气管插管、静脉导管等）,注：照片,注：照片,注：照片,难治性肺炎的类型,呼吸机相关肺炎（VAP）免疫抑制宿主（AIDS、肾移植术后等）肺炎危重患者肺炎结构性肺病合并肺炎反复吸入性肺炎,VAP治疗策略,早发性与晚发性VAP或“感染窗”的概念控制VAP的主要方法-尽早撤机避免抗生素的轮番大战抗生素的选择务求准确，避免二重感染采用有创方法（如：PSB）获取病原注意气道管理，避免反复感染,免疫抑制宿主肺炎诊治策略,强调病原学的诊断 （可采取有创方法获取病原）
16、1、注意少见病原菌（如：卡是非囊虫、非典型分枝杆菌、巨细胞病毒等）2、注意条件致病菌的感染3注意特异性病原（如：结合等）4注意二重感染（如：真菌等）密切关注患者的免疫状态,危重患者肺炎诊治策略,注意患者基础情况（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）-决定预后强调基础疾病治疗抗生素的治疗有限-勿滥用抗生素注意病原学的诊断（免疫抑制宿主肺炎）控制过度医疗,结构性肺炎合并肺炎诊治策略,常见结构性肺病（COPD、支气管扩张）痰培养结果阳性不能作为抗生素应用指征治疗效果及痊愈指标主要依据临床情况，而不能用细菌清除作为指标避免长期应用抗生素（尤其同一种），应尽可能延长抗生素应用的间歇期注意加强物理排痰方法,反复吸入性肺炎诊治策略,常见与神经系统疾患的患者。肺部病变的位置与患者体位相关。口腔厌氧菌居多，但应注意常合并非厌氧菌的感染，如肺炎链球菌、肺炎克雷巴杆菌、金葡菌等，重点仍在抗非厌氧菌治疗。注意患者体位，鼻饲的量、速度与次数，必要时置管至十二指肠进行营养治疗。重症患者应注意静脉与肠为营养的比例。,谢谢,
