1、西洛他唑 Cilostazol,扩张周围动脉 的 抗血小板聚集药,磷酸二酯酶-3 ( PDE-3 ) 抑制剂,研发背景,1988年,日本大冢制药研发, 商品名: 培达 Pletal 1999年美国上市，FDA批准适应症： 改善慢性动脉闭塞症缺血性症状近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄2007年,安泰药业仿制成功上市,国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究,多项国内健康人体对比研究表明:二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性结论:二者药效是相同的,参考文献: J中国药学杂志,2005. 12 (40):926-928 J中国医院药学杂志,2005. 12 (25)
2、:1133-1136 J中国临床药理学杂志,2004. 6 (20):426-429 J中国临床药理学杂志, 2004. 5 (2O):363-365 .,西洛他唑化学结构式,药代动力学,单次口服100mg，达峰时间: 3小时口服生物利用度：90 % 消除半衰期（t1/2）：1113H，数日达血药稳态血浆蛋白结合率: 95 98 %肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关,Reference :The Physicians Desk Reference (PDR) 美国药典,作用机理: 抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP 含量 G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统,Reference :
3、JAnn Pharmacother，200135(1)：48-56 JTsuchikane E，et al. Circulation，1999；100：21-26,5-cAMP,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATPcAMP,激酶,ProPro-p,生理功能调节,磷酸二酯酶- 3,血小板、血管平滑肌细胞,西洛他唑,西洛他唑药理效应,血小板,血管平滑肌,血管平滑肌细胞,抑制血小板聚集,cAMP,扩张周围动脉血管,抑制血管平滑肌细胞增殖,代谢调节剂：放大激素作用信号功能激素是信使分子，cAMP为“第二信使”,西洛他唑临床应用进展,1、周围动脉闭塞症 PAD - 间歇性跛行 2 、抗血小板聚集
4、，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),动脉粥样硬化：从头到脚的问题Major manifestations of atherothrombosis,PAD：死亡率高,1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 37. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 11928. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 19731997. US: National Cancer Institute; 2000.4.
5、 American Diabetes Associations Scientific Sessions June 1999,肺癌,严重PAD,结肠直肠癌,霍奇金淋巴瘤,乳腺癌,86%,44%,38%,18%,15%,各种疾病的5年死亡率（%）,严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌,跟着指南走GetWiththeGuideline,1、 跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 2000年TASC 第一版 、2007年TASC II 第二版 2、 外周动脉疾病PAD诊疗指南 2005年美国心脏病学会AHA /美国心脏学会ACC 3、 2007年下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议
6、 4、 2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南 PAD病人抗血栓治疗原则,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC )TASC 第一版 2000年,西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物,欧洲、美洲血管外科、血管内科、心内科、放射科等相关 14个学会共同推出,建议15：间歇性跛行药物治疗西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物证据表明：服用3 - 6个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量,跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识 TransAtlantic Inter-Society
7、Consensus( TASC )TASC II 第二版 2007年,Journal of Vascular Surgery 2007;45:1S-67S, European Journal Vascular 33:S1-S75,美国心脏病学会AHA /美国心脏学会ACC 2005年外周动脉疾病PAD诊疗指南,有效改善PAD间歇性跛行, 增加步行距离试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行伴心衰，不能使用,Circulation，2006,113(11):e463,强烈推荐: PAD间歇性跛行首选药物西洛他唑 100 mg bid,西洛他唑临床应用进展,1、周围动脉闭塞性病 PAD - 间歇
8、性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),抗血小板作用,抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力Inhibits platelet aggregation induced by ADP, collagen, adrenaline, arachidonic acid and thrombinMore potent in suppressing platelet aggregation than aspirin or ticlopidine,Ann Pharmacother 2001;
9、 35: 48-56Drugs 37: 563-566,抗血小板聚集几个特点,100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时可逆性抑制血小板,停药48小时活性恢复对出血时间影响最小，联合用药不增加出血替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集,Reference : J. 中华医学杂志.2005，85（40）：2850-2851 JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32. J中国介入心脏病学杂志.2006.14 (3) .170-172,西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响 青岛大学医学院附属医院张雪娟 王 桢 骆梅,
10、中国老年病学杂志.2005,25(!):27-28,CS仍有较强抑制，AS基本消失 P0.05,CS组=26, 100 mgd口服；AS组=22,给予AS 300 mgd口服,ADP诱导血小板聚集率%,西洛他唑：合并DM患者防治RS显著好于氯比格雷,2000年Park等发现：对合并DM患者RS率显著低于氯比格雷。2005年Ahn Y与Lee SW 等报道：对DM患者DES后RS的防治疗效Lee SW 等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治疗6个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程度。,JAm JCardiol，2000，86：499503lJCirculation，200
11、5，112：28262832JCirc J，2008 Jan，72(1)：3539 JJ Am Coll Cardiol，2008 Mar，51(12)：1181-1187,CREST研究：背景情况,美国佐治亚州Emory大学的John S. Douglas 博士等参与2004-10美国心脏病学会季会报告结果 Dougals说道：“这意味着使用cilostazol治疗 能够将再狭窄危险降低39.5%评论为“奇迹般的变化”,John S. Douglas Jr, MDEmory University HospitalAtlanta, GA,循证医学： CREST研究西洛他唑三联组, 降低再狭窄S
12、R 39.5%,JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,美国19家医院的705例病人随机、对照,西洛他唑200mg/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,安慰剂/6m+氯吡格雷75mg/3m+阿司匹林100mg/6m,三联组,二联组,n=507,6个月,再次血管造影,p=0.0038,p=0.0006,p=0.0035,p=0.0188,JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,三联6个月治疗方案：安全有效西洛他唑 + 阿司匹林 + 氯吡格雷,糖尿病降低再狭窄更好，17% & 37% 小血管
13、病变（3mm），22% & 34% 心梗和中风等主要不良事件无显著差异 出血与再住院率基本相同,循证医学： CREST研究,西洛他唑临床应用进展,1、周围动脉闭塞性病 PAD - 间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外 ),西洛他唑cilostazol在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用,2007年6月ESC（欧洲卒中大会）北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究研究显示,西洛他唑- 减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当 - 能显著降低严重颅内出血发生率,西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中
14、风后，：一项随机，双盲，试点研究,Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study.,Huang Y, et al. Lancet Neurol 2008; 7: 494-9.,平均随访12-18月,ASA 100 mg qd.,n = 720,R,西
15、洛他唑100 mg 2d,主要终点事件：卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血),6个月内缺血性卒中,n = 360,n = 360,入组和研究结束时头颅MBI检查 除常规T1、T2、弥散加权成像(DWI)和T2液体衰减反转恢复序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。,CASISP研究,CASISP研究结果显示: 阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组 (P=0.034),中华内科杂志. 2008,47(11):918,两组的危险比为0.62(P=0.185),CASISP研究结果显示: 预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林,5%,2.67%,3.62%,2.33%;,6.41
16、%,0,1%,2%,3%,4%,治疗180天时,治疗540天时,CA,ASA,卒中复发率(%),38.1%,使相对危险下降,6%,中华内科杂志. 2008,47(11):918,CASISP研究结果显示,与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效,有多个微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者,可选用西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。2008年2月中国药监局批准培达增加新适应症: - 预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),Lancet Neurol. Published online May 5, 2008Journal Watch Cardiology May 28, 2008Lance
17、t Neurol 2008 Jun; 7:494,最常见不良事件由血管扩张引起- 头痛- 心悸、心率加快偶有皮疹等过敏反应少数患者有消化道出血、血尿等症状,不 良反应应用西洛他唑1647例患者董智慧 符伟国 王玉琦复旦大学附属中山医院血管外科,中国临床医学.2009,16(4):514-515,首先采用小剂量给药法：50 mga服药，每隔2 d加量50 mg，1 wk内即可达到200 mga的目标量增加西洛他唑用药量同时，适当增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用该方法：80有副作用患者坚持服用了6 mo西洛他唑,经验,西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验,西洛他唑适应症,1.本品具有
18、血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。 2.预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外),禁忌症,出血性疾病患者，如血友病活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者严重心衰（心功能3级以下）病人重症肝、肾功能障碍患者( 肌酐清除率 25mlmjn和透析患者中慎用),心血管病学进展.2009，30（3）：430-434,用法与用量,常规剂量：50-100mg，一日两次餐前半小时和餐后2小时后服用 适合时间（910Am 910Pm）,100mg / 粒,总结,磷酸二酯酶(PDE- )抑制剂三大药理作用：抗血小板聚集 扩张周围血管 抑制血管平滑肌细胞增殖PAD 、间歇性跛行，首选用药三联抗血小板聚集方案：预防 PCI再狭窄替代ASA、氯吡格雷不能耐受安全性高，不良反应少，方便有效,PAD首选 西洛它唑100mg Bid,You are as good as Your Arteries,谢谢各位老师聆听请批评指正,
