晚期胰腺癌治疗进展.ppt

1、晚期胰腺癌治疗进展,广东省人民医院 广东省医学科学院肿瘤中心 肿瘤内科马 冬,流行病学：常见肿瘤，发病率东西方日趋相似,2012年美国胰腺癌发病率 13.94/10万，男性略高于女性，在男性和女性中均为第10大高发癌症，死亡率居第四位 在中国，胰腺癌发病率居89位，死亡率居56位上海市胰腺癌粗发病率男性 15.94/10万，女性 13.47/10万，分别列中国人高发癌症第6、7位,1. Cancer Statistics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 2012上海国际胰腺癌论坛,2012上海国际胰腺癌论坛,胰腺癌国内现状,中国抗癌协会胰腺癌

2、专业委员会14家大医院 2340例 1年生存率54.36% 3年生存率13.47% 5年生存率8.47%,J Clin Oncology 2003,胰腺癌早诊困难，预后差,1. Geer RJ, et al. Am J Surg, 1993;165:68-72; 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol, 2005,23:4538-45,中位 OS 6 个月,转移性胰腺癌的治疗：突破少、手段有限，吉西他滨到目前为止仍为标准一线化疗,1997 年之前，5-FU 是仅有的有效化疗药物，与 BSC 相比能延长生存1,2；但 5-FU 联合方案并没能进一步延长生存1997

3、年的一项 III 期研究显示3，吉西他滨与 5-FU 相比显著提高 OS，由此之后的十多年，吉西他滨是为胰腺癌的标准一线治疗,1. Sultana et al. JCO, 2007, 25: 2607-15; 2. Yip et al. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19: 3; 3. Burris et al. JCO, 1997,15:2403-13,吉西他滨 vs 5-FU 治疗不可切除胰腺癌,吉西他滨组 vs 5-FU 组临床获益率（CBR） : 23.8% vs 4.8% (P = .002)中位生存时间（MST）: 5.7 vs 4.4 mon

4、ths (P = .003)1年生存率（1YRS）: 18% vs 2% (P = .0009),Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,吉西他滨疗效显著优于5-FU，吉西他滨成为晚期胰腺癌的标准一线治疗,1997-2010.04 III期 RCT,Gemcitabine,mOS,转移性胰腺癌非常难治且化疗疗效甚差: 单药吉西他滨中位生存 5-7 月14 一年生存率接近20% 13 化疗有效率4-17% 14 中位无进展生存(mPFS)大约3 个月14 单药吉西他滨能够改善晚期胰腺癌的QOL,1. Oettle H et al. A

5、nn Oncol 2005;16:163945. 2. Louvet C et al. J Clin Oncol 2005;23:350916.3. Rocha Lima CM et al. J Clin Oncol 2004;22:377683.4. Karasek P et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:5816.,GENCITABINE固定剂量输注速率(FDR),Poplin，ASCO，2006,以吉西他滨为基础联合化疗的研究,ONCOLOGY REPORTS 2010; 23: 1183-1192.,( p=0.08),5.3 vs 3.8(

6、p=0.004),23RCTs n=5886,Banu E, et al. Drugs Agling, 2007; 24(10):865-879,Xie DR, JJCO, 2010;40(5):432-441,18RCTs n=4282,联合铂类和卡培他滨对KPS 90-100的人群可能有小的获益,吉西他滨联合新的细胞毒性药物进一步提高疗效？吉西他滨之外的新化疗药物、方案的探索？靶向药物？个体化治疗,Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇,I/II期研究: nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益CR 2%; PR 24%; SD 41% 中位OS: 9 mSPARC表

7、达与缓解率提高相关: 29% SPARC 阳性， RR 75%; mPFS: 6.2m 71% SPARC 阴性， RR 26%; mPFS: 4.8m (p=0.03)没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力可能存在患者的选择、其他偏倚,Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl): Abstract 4525.,利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度，对肿瘤组织具有主动靶向作用。,白蛋白,紫杉

8、醇,纳米白蛋白紫杉醇颗粒,2D概念图,白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的新一代紫杉醇靶向制剂,平均粒径130nm （50-150nm）,白蛋白结合型紫杉醇用于胰腺癌：临床前研究1,2,人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后分四组治疗：对照、A(Abraxane)、G (Gemcitabine)、A+G。A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%, 36% 和 55%。A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍1,A + G 治疗消除基质纤维增生的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔1与吉西他滨 (Gem) 具有协

9、同作用：下调Gem的降解酶2,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269.,白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane) 联合吉西他滨 对比单药吉西他滨，显著延长了转移性胰腺癌的生存期。白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 联合吉西他滨成为转移性胰腺癌一线治疗的标准方案之一。,2013 ASCO GI 公布了MPACT研究结果,1:1, 根据 by KPS, 地区, 肝转移分层,计划入组 N = 842IV 期未经针对转移性疾病的

10、治疗KPS 70 可测量疾病总胆红素 ULN,纳米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，连用3周歇一周+吉西他滨1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks,吉西他滨1000 mg/m2 IV 每周一次，连用7周歇一周然后每周一次，连用3周歇一周,主要终点: OS次要终点:独立评估的 PFS 和 ORR (RECIST)安全性和耐受性 CTCAE v3.0,发生 608 次事件时，可提供 90% 的效能检测 OS 的 HR = 0.769 (双侧 = 0.049)一次无效性中期分析治疗直至进展每 8 周进行 CT 扫描,CT, computed tomography; KP

11、S, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs

12、Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MPACT：研究设计,共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期间入组了 861 例患者,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP

13、, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (C

14、A046),Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26;

15、 San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel.,基线特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abs

16、tract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,总生存,6.7m,8.5m,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma

17、 of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,生存率,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, E

18、rvin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,

19、OS 亚组分析,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-2

20、6; San Francisco, CA.,独立评估的 PFS,3.7m,5.5m,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Ca

21、ncers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,独立评估的 PFS , 亚组,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel

22、 plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks.CR, complete response; Gem, gemcitabine; na

23、b-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,缓解率,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at

24、: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治疗暴露,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma o

25、f the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxe

26、l.,安全性,结论,MPACT 是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究 纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨组的 OS 优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善 (所有时间点)中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015长期生存率:1 年: 增加 59% (35% vs 22%)2 年: 翻倍 (9% vs 4%)PFS、ORR 及其他疗效终点均显著提高; 在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性; AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗, 优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础

27、,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San

28、Francisco, CA.,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,Abraxane (80 mg/m2 、100 mg/m2、120 mg/m2)；吉西他滨 1000 mg/m2, d1, 8，每 21 天为一个周期,最常见3/4级AE：中性粒细胞减少(9.52%)，血小板减少(4.76%)，周围神经病变(4.76%)。120mg/m2组 ： PFS 5.23月，OS 12.17月。,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,结论白蛋白结合型紫杉醇 (120 mg/m2

29、) 联合吉西他滨（1000mg/m2，d1,8, 21d/cycle）在中国患者中具有良好的安全性和很高的抗肿瘤活性, 以上剂量可能是适合中国晚期胰腺癌患者的剂量。,S-1 的 GEST 研究:,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,分层因素: 转移性 vs. 局部晚期 研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=27

30、7)1000 mg/m2 d1, 8, 154周重复,S-1 (n=280)80, 100, 120 mg*/body d1-286周重复,Gem + S-1 (n=277)GEM: 1000 mg/m2 d1, 8S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-143周重复,不可切除的晚期胰腺癌,优效性比较： GEM + S-1 vs GEM非劣效性比较：S-1 vs Gem主要终点： OS次要终点：PFS, ORR, 不良反应、生活质量,PFS和RR,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,优效性：Gem vs. GSGS联合化疗没有显著延

31、长OS,非劣效性：Gem vs. S-1S-1不劣于Gem,主要终点：OS,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,GEST：结论,S-1单药治疗的OS不劣于Gem单药首个证实总生存非劣效性的III期研究S-1的缓解率较高 ( 21% )GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提高GS化疗可能带来更好的生活质量,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,Prodige ACC

32、ORD 11 研究设计,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,主要终点：OS次要终点：ORR，毒副反应，PFS，QoL,转移性胰腺癌（N=342）:一线治疗18-75岁PS评分0-1可测量病灶总胆红素1.5UNL,随机分组,分层因素:CenterPS评分 (0 vs 1)肿瘤部位(胰头 vs 胰体尾),非含GEM三药联合治疗：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,非含GEM三药联合治疗生存的突破？,FOLFI

33、RINOX 联合化疗总生存达 11.1m,与单药比 明显改善mOS 11.1m vs 6.8m (p 0.001),ASCO 2010 T. Conroy, et al. Abstract # 4010,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,非含GE

34、M三药联合治疗：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,FOLFIRINOX 方案 ACCORD 11研究结论,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,FOLFIRINOX 方案的3/4级粒缺性发热的发生率提高（5.4%），需加强管理FOLFIRINOX方案毒性更大，但仍属可控

35、明显改善了 PFS (降低53%进展风险）和OS(11.1个月，HR 0.57, p0.0001)FOLFIRINOX方案可作为PS 0-1，总胆红素1.5ULN转移性胰腺癌的标准一线治疗方案,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,目前唯一证实有效的靶向药：厄洛替尼,Gemcitabine 1000 mg/m2 plusErlotinib 100/150 mg(n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plusplacebo(n = 284),接受一线治疗的局部进展或转移性胰腺癌患者(N = 569

36、),分层因素包括中心， ECOG ，PS (0/1 vs 2)，分期,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,Morore MJ, et al. JCO, 2007, 25:1960-66,吉西他滨联合靶向药物 厄罗替尼 100mg Cohort,HR: 0.8195% CI: 0.67-0.98P = .03,0,20,40,60,80,100,月,0,6,12,18,24,%,10,0,20,40,60,80,100,0,%,月,5,15,HR: 0.7795% CI: 0.64-0.92P = .

37、004,6.37 m,5.95 m,OS,PFS,3.75 m,3.55 m,23%,17%,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,吉西他滨联合靶向治疗,Philip PA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3605-3610.Kindler HL, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3617-3622.Vervenne W et al; J Clin Oncol 2009,27(13):2231-2237.,4 A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abst

38、r 4028,HOWARD BURRIS III，et al. The Oncologist 2008;13:289298,Buanes et al. ASCO 2009 Abstract # 4601,GV1001端粒酶肽疫苗,吉西他滨联合靶向治疗,靶向药物治疗胰腺癌之困惑,胰腺癌是一种常见分子生物学变异的恶性肿瘤90%存在K-RAS基因突变：tipifarnib 法尼基转移酶抑制剂90% 存在EGFR 过表达：TKI，EGFR单抗50%存在P53突变P16基因85%发生突变，15%表观遗传学沉默SMAD4基因有50%发生突变但是为什么大多数相应靶向药物无效，甚至多个靶向药物联合也无效呢？,

39、可能的原因胰腺癌纤维基质成分多，癌细胞散在，药物不容易到达靶点： MMPIs 马立马司他、BAY 129566同一胰腺癌中存在大量异质性细胞和不同的分子生物学变异，难以通过单一或少数通路的抑制加以阻断未来发展思路新化疗药物与靶向药的联合: MEK，IGF1R， Tregs，STATs 优势人群的细化选择（靶点、体力状态、疾病分期）,靶向药物治疗胰腺癌之困惑,转移性胰腺癌治疗的展望,NCCN 指南推荐：参加临床试验突破生存期瓶颈的关键在于更深入的研究和全面理解胰腺癌发生发展和侵袭转移的分子机制突破传统治疗思维，重视微环境和免疫调节治疗，关注患者体能状况预防与早期诊断的研究,目前晚期胰腺癌一线化疗药物的选择,可选择的单药:吉西他滨 (1类)固定剂量率吉西他滨 (2B类)卡培他滨 （ 2B） S-1?5Fu 持续滴注 （ 2B）可选择的化疗联合 (PS评分好的患者)吉西他滨+厄罗替尼 (1类)FOLFIRINOX (1类)吉西他滨为基础的联合化疗：吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+顺铂(1类)吉西他滨+白蛋白紫杉醇 (1类),2013- version1 NCCN guidelines,THANKS!,